Альтевир® применяется в комплексной терапии у взрослых:
- При хроническом вирусном гепатите В без признаков цирроза печени;
- При хроническом вирусном гепатите С в отсутствии признаков печеночной недостаточности (монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином);
- При папилломатозе гортани, остроконечных кондиломах;
- При волосатоклеточном лейкозе, хроническом миелолейкозе, неходжкинской лимфоме, меланоме, множественной миеломе, саркоме Капоши у больных СПИДом, прогрессирующем раке почки.
При п/к или в/м введении интерферона альфа-2b биодоступность его составляет от 80% до 100%. Время достижения Cmax составляет 4–12 ч, Т1/2 — 2–6 ч соответственно. Через 16–24 ч после введения рекомбинантный интерферон в сыворотке крови не определяется. Метаболизм осуществляется в печени. Интерфероны альфа могут нарушать окислительные метаболические процессы, снижая активность «печеночных» (микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. Выводятся в основном почками путем клубочковой фильтрации.
Фармакодинамика
Интерфероны — группа небольших белковых молекул с молекулярной массой от 15000 до 21000 Да. Они синтезируются и выделяются клетками в ответ на вирусные инфекции или различные искусственные или биологические стимулы. Определено три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Данные классы неоднородны и содержат различные виды интерферонов. Известно более 14 генетически различных человеческих интерферонов.
Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Рецепторы человеческих интерферонов, выделенные из лимфобластной клеточной линии (Daudi), представляют собой высокоасимметричные белки. Они проявляли селективность в отношении человеческих интерферонов, но не в отношении мышиных, что позволяет предположить наличие видоспецифичности. Исследования других интерферонов также продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1-го типа.
Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что после связывания с клеточной мембраной интерферон вызывает сложную последовательность реакций, в т.ч. индукцию ферментов. Полагают, что хотя бы частично эти процессы определяют клеточные эффекты интерферона, включая подавление репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток, а также иммуномодулирующие свойства интерферона, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и нарастание специфической цитотоксичности лимфоцитов по отношению к клеткам-мишеням. Каждый или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона.
Рекомбинантный интерферон альфа-2b оказывает антипролиферативное действие как в отношении культуры клеток человека и животных, так и в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека в животных. Показана значительная иммуномодулирующая активность рекомбинантного интерферона альфа-2b in vitro. Иммуномодулирующее действие интерферона альфа-2b проявляется в повышении фагоцитарной активности макрофагов, усилении специфического цитотоксического действия лимфоцитов на клетки-мишени, изменении количественного и качественного состава секретируемых цитокинов, изменении функциональной активности иммунокомпетентных клеток, продукции и секреции внутриклеточных белков.
Рекомбинантный интерферон альфа-2b также подавляет репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, тем не менее полагают, что он изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса, а если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки. Противовирусное действие интерферона альфа-2b проявляется в период репродукции вируса путем активного включения в обменные процессы клеток. Интерферон, взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности клеток, инициирует ряд внутриклеточных изменений, включающих в себя синтез специфических цитокинов и ферментов (2-5-аденилатсинтетаза и протеинкиназа), действие которых тормозит образование вирусного белка и вирусной РНК в клетке.
Фармакокинетика
Парентеральное введение
Фармакокинетику интерферона альфа-2b изучали у здоровых добровольцев при однократном введении в дозе 5 и 10 млн МЕ/м2 п/к, 5 млн МЕ/м2 в/м и посредством в/в инфузии в течение 30 мин.
Средние концентрации интерферона альфа-2b в сыворотке крови были сравнимы после п/к и в/м введения. При этом сывороточная Сmах достигалась через 3–12 ч после введения в дозе 5 млн МЕ/м2 и через 6–8 ч — в дозе 10 млн МЕ/м2 п/к. T1/2 составлял около 2–3 ч и 6–7 ч соответственно. Концентрация интерферона альфа-2b в сыворотке крови была ниже предела обнаружения через 16 и 24 ч после введения соответственно. Биодоступность интерферона альфа-2b при п/к и в/м введении составляла 100%.
После в/в введения концентрация интерферона альфа-2b в сыворотке крови достигала максимального значения (135–273 МЕ/мл) в конце инфузии, затем снижалась несколько быстрее, чем после п/к или в/м введения, и не определялась через 4 ч после окончания инфузии. T1/2 составлял около 2 ч. Концентрация интерферона в моче была ниже предела обнаружения независимо от пути введения.
У пациентов, получавших интерферон альфа-2b в клинических исследованиях, в сыворотке крови определяли содержание антител, нейтрализующих противовирусную активность интерферона. Частота их выявления составляла 2,9% у пациентов с онкологическими заболеваниями и 6,2% у пациентов с хроническим гепатитом. Во всех случаях выявления антител их титр был низким, и их наличие не приводило к потере ответа или возникновению других аутоиммунных процессов. У пациентов с гепатитом потеря ответа не наблюдалась, скорее всего, в связи с низким титром антител.
Дети. Фармакокинетические показатели многократного совместного применения интерферона альфа-2b и рибавирина в капсулах у детей (от 5 до 16 лет) с хроническим гепатитом С приведены в таблице 1. Фармакокинетические показатели совместного применения интерферона альфа-2b и рибавирина (нормализованные по дозе) одинаковы у взрослых и детей.
Таблица 1
Средние значения (коэффициент вариации, %) показателей фармакокинетики при многократном совместном применении интерферона альфа-2b и капсул рибавирина у детей с хроническим гепатитом С
Взаимодействие Альтевира® с другими лекарственными средствами полностью не изучено. С осторожностью следует применять Альтевир® одновременно со снотворными и седативными средствами, наркотическими анальгетиками и препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект.
При одновременном применении Альтевира® и теофиллина необходимо контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови и при необходимости изменять режим его дозирования.
При применении Альтевира® в комбинации с химиотерапевтическими препаратами (цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышается риск развития токсических эффектов.
В зависимости от показаний к применению препарат Альтевир® вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно. Лечение должно быть начато врачом. Далее с разрешения врача поддерживающую дозу больной может вводить себе самостоятельно (в случаях, когда препарат назначен подкожно или внутримышечно).
Хронический гепатит С: Альтевир® вводят п/к или в/м в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 24–48 недель. У больных с рецидивирующим течением заболевания и больных, ранее не получавших лечение интерферонами альфа‑2b, эффективность лечения увеличивается при использовании комбинированной терапии с рибавирином. Продолжительность комбинированной терапии не менее 24 недель. Пациентам с 1‑м генотипом вируса хронического гепатита С и высокой вирусной нагрузкой, у которых к концу первых 24 недель лечения в сыворотке крови не определяется РНК вируса гепатита С, терапию Альтевиром® следует проводить 48 недель.
Хронический гепатит В: Альтевир® вводят п/к или в/м в дозе 5–10 млн ME 3 раза в неделю в течение 16–24 недель. При отсутствии положительной динамики (по данным определения ДНК вируса гепатита В) после 3–4 месяцев применения лечение прекращают.
Папилломатоз гортани: Альтевир® вводят п/к в дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю. Лечение начинают после хирургического (или лазерного) удаления опухолевой ткани. Дозу подбирают с учетом переносимости препарата. Достижение положительного ответа может потребовать проведения лечения в течение 6 мес.
Остроконечные кондиломы: Альтевир® вводят п/к в дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю. Лечение начинают после хирургического или лазерного удаления кондилом. Достижение положительного ответа может потребовать проведения лечения в течение 6 мес.
Волосатоклеточный лейкоз: рекомендуемая доза Альтевира® для п/к введения пациентам после спленэктомии или без нее составляет 2 млн МЕ/м2 3 раза в неделю. В большинстве случаев нормализация одного и более гематологических показателей наступает через 1–2 мес. лечения. Этого режима дозирования следует придерживаться постоянно, если при этом не происходит быстрого прогрессирования заболевания или возникновения симптомов тяжелой непереносимости препарата.
Хронический миелолейкоз: рекомендуемая доза Альтевира® в качестве монотерапии — 4–5 млн МЕ/м2 в день п/к ежедневно. Если лечение позволяет добиться контроля числа лейкоцитов, то для поддержания гематологической ремиссии препарат следует применять в максимальной переносимой дозе (4–5 млн МЕ/м2 ежедневно). Если терапия через 8–12 недель не привела к частичной гематологической ремиссии или клинически значимому снижению числа лейкоцитов, препарат необходимо отменить.
Неходжкинская лимфома: Альтевир® используют в качестве адъювантной терапии в комбинации со стандартными схемами химиотерапии п/к в дозе 5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 2–3 мес. Дозу необходимо корректировать в зависимости от переносимости препарата.
Меланома: Альтевир® применяют в качестве адъювантной терапии при имеющемся высоком риске рецидива после удаления опухоли в дозе 15 млн МЕ/м2 внутривенно 5 раз в неделю в течение 4 недель, затем п/к в дозе 10 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 48 недель. Дозу необходимо корректировать в зависимости от переносимости препарата.
Приготовление раствора для в/в введения: набирают объем раствора Альтевира®, необходимый для приготовления требуемой дозы, добавляют к 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в течение 20 мин. Раствор готовят непосредственно перед осуществлением процедуры внутривенного введения, данный раствор хранению не подлежит.
Множественная миелома: Альтевир® назначают в период достижения устойчивой ремиссии в дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю п/к.
Саркома Капоши у больных СПИДом: оптимальная доза не установлена. Препарат можно применять в дозах 10–12 млн МЕ/м2 в день п/к или в/м. В случае стабилизации заболевания или положительной динамики, терапию продолжают до тех пор, пока не произойдет регресс опухоли или не потребуется отмена препарата.
Рак почки. Оптимальная доза и схема применения не установлены. Рекомендуется применять п/к в дозах от 3 до 10 млн МЕ/м2 3 раза в неделю.
В клинических исследованиях не было зарегистрировано случаев непреднамеренной передозировки. В случае превышения дозы, в том числе увеличения разового объема или частоты приема в неделю, немедленно сообщите врачу. В случае передозировки пациент должен быть госпитализирован для наблюдения и проведения при необходимости поддерживающей терапии.
Повышенная чувствительность к рекомбинантному интерферону альфа-2b или любому из компонентов препарата.
Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность, перенесенный в течение предыдущих 6 месяцев инфаркт миокарда, выраженные нарушения сердечного ритма).
Тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, в том числе, вызванная наличием метастазов.
Эпилепсия и другие тяжелые нарушения функций центральной нервной системы, особенно выражающиеся депрессией, суицидальными мыслями и попытками (в том числе, в анамнезе).
Хронический гепатит с декомпенсированным циррозом печени.
Проводимое или проведенное в течение предыдущих 6 месяцев лечение иммунодепрессивными лекарственными средствами, не считая завершенный кратковременный курс лечения глюкокортикостероидами.
Аутоиммунный гепатит или иное аутоиммунное заболевание, заболевание щитовидной железы, не поддающееся контролю общепринятыми терапевтическими методами.
Декомпенсированные заболевания легких, в том числе, хроническая обструктивная болезнь легких, декомпенсированный сахарный диабет, гиперкоагуляция, в том числе, при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии.
Выраженная миелосупрессия.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет.
Препарат Альтевир® не применяют в период беременности и грудного вскармливания.
Отпускается по рецепту врача.
Меры предосторожности при применении
В случае возникновения побочных эффектов во время лечения Альтевиром® дозу препарата следует снизить на 50% или временно отменить препарат до их исчезновения. Если побочные эффекты сохраняются или возникают вновь после снижения дозы, или наблюдается прогрессирование заболевания, то лечение Альтевиром® следует прекратить.
При снижении уровня тромбоцитов ниже 50×109/л или уровня гранулоцитов ниже 0,75×109/л рекомендуется уменьшение дозы Альтевира® в 2 раза с проведением анализа крови через 1 неделю. Если указанные изменения сохраняются, Альтевир® следует отменить.
При снижении уровня тромбоцитов ниже 25×109/л или уровня гранулоцитов ниже 0,5×109/л рекомендуется отмена препарата с контролем анализа крови через 1 неделю.
Особые указания
До начала лечения Альтевиром® хронического вирусного гепатита В и С рекомендуется провести биопсию печени, чтобы оценить степень повреждения печени (признаки активного воспалительного процесса и/или фиброза). Эффективность лечения хронического гепатита С увеличивается при комбинированной терапии Альтевиром® и рибавирином. Применение Альтевира® не эффективно при развитии декомпенсированного цирроза печени или печеночной комы.
У пациентов, получающих препараты интерферона альфа-2b, в сыворотке крови могут появляться антитела, нейтрализующие его противовирусную активность. Практически во всех случаях титры антител невысоки, их появление не приводит к снижению эффективности лечения или возникновению аутоиммунных нарушений.
В случае пропуска дозы инъекции продолжают, соблюдая интервал введения и не увеличивая последующую дозу.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Альтевир® оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.
Гриппоподобные симптомы
Наиболее часто в начале применения препарата Альтевир® может наблюдаться характерный для интерферонов гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, мышечные и/или суставные боли, слабость, тошнота). Эти проявления обычно умеренно выражены, наблюдаются в начале лечения и уменьшаются при продолжении лечения.
Реакции со стороны пищеварительной системы
Редко отмечаются рвота, сухость во рту, изменение вкуса, боли в животе, диспепсия, потеря аппетита, снижение массы тела.
Реакции со стороны нервной системы
Редко отмечаются раздражительность, нервозность, головокружение, бессонница, депрессия, суицидальные мысли и попытки, астения, сонливость, недомогание, тревожность.
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко отмечаются снижение артериального давления, тахикардия.
Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки
Редко при длительном применении препарата Альтевир® возможно развитие алопеции, повышенное потоотделение, кожная сыпь, зуд кожи.
Реакции со стороны костно-мышечной системы
Очень редко отмечаются артралгии.
Реакции со стороны эндокринной системы
Интерфероны могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы, очень редко вызывая развитие аутоиммунного тиреоидита. На фоне длительного применения препарата Альтевир® необходимо один раз в 6 месяцев контролировать показатели гормонов щитовидной железы.
Отклонения лабораторных показателей
Редко могут наблюдаться изменения лабораторных показателей: лейкопения, гранулоцитопения, снижение гемоглобина, тромбоцитопения, повышение активности печеночных ферментов. Эти изменения являются дозозависимыми и обратимыми и исчезают в течение 72 часов после перерыва в лечении или его прекращения.
Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный.
1 мл
человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b 3 млн.МЕ
Вспомогательные вещества: натрия ацетат, натрия хлорид, этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевая соль, твин-80, декстран 40, вода д/и.
1 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
1 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
1 мл - флаконы (1) - пачки картонные.
1 мл - флаконы (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
1 мл - шприцы стеклянные (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
1 мл - шприцы стеклянные (1) - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
1 мл - шприцы стеклянные (3) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
1 мл - шприцы стеклянные (3) - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.