Дорзиал

Препарат назначается взрослым пациентам с:

-     офтальмогипертензией;

-     первичной открытоугольной глаукомой;

-     псевдоэксфолиативной глаукомой;

-     вторичной глаукомой (без блока угла передней камеры глаза).

Препарат назначается детям:

-     для лечения глаукомы у детей с 1 недели в режиме монотерапии или в качестве дополнения к лечению бета-адреноблокаторами.

При длительном применении избирательно накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II (КА‑II), при этом концентрация свободного дорзоламида в плазме остается чрезвычайно низкой. Дорзоламид образует единственный метаболит — N‑дезэтил-дорзоламид, подавляющий в меньшей степени, чем дорзоламид, фермент КА‑II, а также фермент КА‑I. Метаболит накапливается в эритроцитах, связываясь, в основном, с КА‑I. Дорзоламид в умеренной степени связывается с белками плазмы (около 33%). Дорзоламид и его метаболит выводятся преимущественно в неизменном виде через почки. После окончания лечения дорзоламид вымывается из эритроцитов неравномерно, то есть очень интенсивно в начале, что приводит к быстрому и значительному снижению концентрации, с последующей фазой медленного вымывания с периодом полувыведения около 4 месяцев.

Механизм действия

Карбоангидраза (КА) — фермент, присутствующий во многих тканях организма, в т.ч. в тканях глаза. Он катализирует обратимую реакцию, включающую гидратацию диоксида углерода и дегидратацию угольной кислоты. У человека этот фермент представлен различными изоферментами, наиболее активным из которых является карбоангидраза II (КА-II), первоначально обнаруженная в эритроцитах, а затем и в клетках других тканей. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела глаза приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет замедления образования ионов бикарбоната, с последующим снижением транспорта ионов натрия и жидкости. В результате снижается ВГД.

Дорзоламид — ингибитор КА-II у человека. При местном применении в виде офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорид снижает повышенное ВГД, которое является ведущим фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и глаукоматозного выпадения полей зрения.

Фармакокинетика

После местной аппликации дорзоламид проникает в системный кровоток. Для оценки потенциала системного ингибирования карбоангидразы после местного применения измеряли концентрации вещества и метаболитов в эритроцитах и плазме, а также ингибирование карбоангидразы в эритроцитах.

При длительном регулярном применении аккумулируется в эритроцитах в результате связывания с КА-II. Метаболизируется с образованием единственного производного — N-дезэтил-метаболита, который менее активен в отношении КA-II, но обладает способностью ингибировать КA-I. Метаболит дорзоламида также аккумулируется в эритроцитах, где связывается преимущественно с КА-I. Концентрации дорзоламида и его метаболита в плазме в большинстве случаев не достигали предела чувствительности метода количественного определения (менее 15 нМ). Дорзоламид умеренно связывается с белками плазмы (приблизительно 33%).

Дорзоламид выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде, метаболит также экскретируется с мочой. После отмены дорзоламида процесс высвобождения его из эритроцитов носит нелинейный характер, что приводит к быстрому снижению концентрации в начальной фазе, а затем к более медленной фазе выведения с T_1/2 около 4 мес.

Для моделирования системного воздействия дорзоламида гидрохлорида при длительном местном офтальмологическом применении его назначали 8 здоровым добровольцам внутрь в период времени до 20 нед. Пероральная доза по 2 мг 2 раза в сутки примерно соответствует количеству ЛС, проникающему в кровь при инстилляции дорзоламида гидрохлорида в виде 2% раствора трижды в день. Равновесное состояние устанавливалось в течение 8 нед. Ингибирование активности КА-II и подавление общей карбоангидразной активности было ниже уровня ингибирования, предположительно необходимого для реализации фармакологического эффекта на почечную функцию или на дыхательную систему у здоровых людей.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухгодичных исследованиях дорзоламида гидрохлорида у крыс линии Sprague-Dawley (самцы и самки) было отмечено возникновение папиллом мочевого пузыря у самцов крыс при пероральном применении самых высоких доз, 20 мг/кг/сут. Возникновение папиллом у крыс не отмечалось при дозах 1 мг/кг/сут. Эти дозы представляют собой оценочные уровни C_max в плазме у крыс, в 138 и 7 раз соответственно превышающие нижний предел обнаружения в плазме человека после офтальмологического применения.

Повышение частоты возникновения папиллом мочевого пузыря, наблюдаемое  у самцов крыс, получавших высокие дозы, — это эффект, характерный для ингибиторов карбоангидразы. Крысы в высокой степени подвержены развитию папиллом в ответ на инородные тела, соединения, вызывающие кристаллурию и различные натриевые соли.

Не обнаружено изменений в уротелии мочевого пузыря у собак, получавших в течение 1 года дорзоламида гидрохлорид внутрь в дозах 2 мг/кг/сут, или у обезьян при местном офтальмологическом применении в течение 1 года. Пероральная доза 2 мг/кг/сут для собак представляет собой оценочный уровень C_max в плазме, в 137 раз превышающий нижний предел обнаружения в плазме человека после офтальмологического применения. Местная офтальмологическая доза для обезьян была приблизительно эквивалентна местной офтальмологической дозе для человека.

Следующие тесты оценки мутагенного потенциала были отрицательными: (1) цитогенетический тест in vivo (мыши); (2) тест выявления хромосомных аберраций in vitro; (3) тест щелочной элюции; (4) V-79 тест; и (5) тест Эймса.

В исследованиях влияния дорзоламида гидрохлорида на фертильность у крыс не выявлено неблагоприятного действия на репродуктивную способностьу самцов и самок при дозах 15 и 7,5 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы представляют собой оценочные уровни C_max в плазме у крыс, в 103 и 52 раза соответственно превышающие нижний предел обнаружения в плазме человека при офтальмологическом применении.

Клинические исследования

Эффективность дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора была продемонстрирована в клинических исследованиях при лечении повышенного ВГД (более 23 мм рт.ст.) у пациентов с глаукомой или офтальмогипертензией. На фоне инстилляций дорзоламида гидрохлорида снижение ВГД составляло приблизительно 3–5 мм рт.ст. на протяжении дня, эффект сохранялся в течение всего периода исследований (до 1 года).

Эффективность при использовании менее чем 3 раза в сутки (монотерапия или в комбинации с другими средствами) не установлена.

В одногодичном клиническом исследовании было проведено сравнение действия на роговичный эпителий дорзоламида гидрохлорида в виде 2% офтальмологического раствора при использовании 3 раза в сутки и офтальмологических растворов бетаксолола 2 раза в сутки и 0,5% раствора тимолола малеата 2 раза в сутки. Не обнаружено статистически значимых различий между группами по влиянию ЛС на количество корнеальных эндотелиальных клеток или толщину роговичного эпителия. Средняя потеря количества эндотелиальных клеток в каждой группе составила приблизительно 4% за 1 год.

Специальных исследований по изучению взаимодействия препарата Дорзиал с другими лекарственными препаратами не проводилось. В клинических исследованиях препарат с дорзоламидом в форме глазных капель назначали в комбинации с другими лекарственными препаратами без отрицательных проявлений межлекарственного взаимодействия, в том числе: с глазными каплями тимолола и бетаксолола, а также системными препаратами: ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторами кальциевых каналов, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту), гормонами (эстрогеном, инсулином, тироксином).

Не исключается возможность взаимного усиления системных эффектов ингибиторов карбоангидразы для внутреннего применения и препарата Дорзиал при их одновременном использовании. Комбинированное лечение с препаратами, оказывающими системное действие, и местными ингибиторами карбоангидразы в клинических исследованиях не изучалось.

Препарат Дорзиал является ингибитором карбоангидразы, и, хотя применяется местно, частично всасывается и может оказывать системное действие. В клинических исследованиях применение препаратов с дорзоламидом в форме глазных капель не сопровождалось нарушением кислотно-щелочного баланса. Однако, подобные явления наблюдали при применении ингибиторов карбоангидразы, в том числе и в результате межлекарственного взаимодействия с другими препаратами (как проявление токсичности на фоне приема высоких доз салицилатов). Таким образом, при назначении препарата Дорзиал не следует забывать о возможности подобных межлекарственных взаимодействий.

Пациент должен сообщить врачу обо всех лекарственных препаратах, которые он применяет или планирует применять, включая те, которые продаются без рецепта.

Следует обратить особое внимание на прием высоких доз ацетилсалициловой кислоты, так как возможно усиление токсичности.

При применении препарата Дорзиал обычная дозировка составляет по 1 капле в пораженный глаз (или в оба глаза) утром, днем и вечером.

При замене какого-либо противоглаукомного препарата на Дорзиал следует начать лечение препаратом Дорзиал со следующего дня после отмены предыдущего препарата.

При одновременном применении препарата Дорзиал с другими глазными каплями, их следует закапывать с интервалом не менее 10 минут.

Порядок работы с флаконом, укомплектованным капельным дозатором:

1.    Удалить предохранительное кольцо перед первым использованием флакона.

2.    Осторожно снять колпачок с флакона. Не касаясь дозатора, перевернуть флакон дозатором вниз, зафиксировав между большим и указательным пальцами.

Перед началом использования рекомендуется прокачать дозатор до появления первой капли препарата путем нескольких нажатий указательным пальцем сверху на флакон.

Не допускается механическое повреждение флакона!

3.    Запрокинуть голову назад, расположить дозатор флакона над глазом и указательным пальцем одной руки оттянуть нижнее веко вниз. Слегка надавить на флакон и закапать необходимое количество раствора в конъюнктивальный мешок глаза.

Избегать контактов наконечника открытого флакона с поверхностью глаза и руками.

4.    После использования надеть колпачок на флакон.

После вскрытия флакона препарат можно использовать в течение всего срока годности. По истечении этого срока препарат следует уничтожить. При видимых повреждениях флакона применять препарат Дорзиал не следует.

Симптомы

Возможны электролитные нарушения, развитие метаболического ацидоза и возникновение сонливости, тошноты, головокружения, головной боли, слабости, необычных сновидений, дисфагии.

Лечение

Проводится симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Следует контролировать плазменные концентрации электролитов (особенно калия) и значения pH крови.

-     Возраст младше 1 недели.

-     Гиперчувствительность к компонентам препарата.

-     Хроническая почечная недостаточность.

-     Беременность.

-     Период грудного вскармливания.

С осторожностью

Препарат не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности и, следовательно, должен применяться у этой категории пациентов с осторожностью.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Отпускают по рецепту.

В пожилом возрасте может повышаться чувствительность к дорзоламиду (требуется снижение дозы).

Отсутствуют данные изучения применения препарата пациентами с острым приступом закрытоугольной глаукомы. Необходимо рассмотреть целесообразность отмены препарата в случае развития аллергических реакций.

При неправильном применении офтальмологические препараты могут быть контаминированы бактериями-возбудителями глазных заболеваний, что может привести к серьезному повреждению глаза и последующей потере зрения.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

При применении препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В клинических испытаниях препарат с дорзоламидом в форме глазных капель назначался 1108 пациентам в качестве монотерапии или дополнительной терапии к лечению бета-адреноблокаторами. Приблизительно у 3% пациентов препарат был отменен в связи с местными побочными реакциями со стороны глаза, наиболее частыми из них были конъюнктивиты и реакции со стороны век.

Побочные эффекты, зарегистрированные в ходе исследований и в ходе пострегистрационного периода, классифицированы по частоте (очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000)).

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Редко: головокружение, парестезии.

Со стороны органа зрения

Очень часто: жжение и боль.

Часто: поверхностный точечный кератит, слезотечение, конъюнктивит, воспаление век, зуд, раздражение века, затуманивание зрения.

Нечасто: иридоциклит.

Редко: покраснение глаз, боль, гиперкератоз век, транзиторная миопия (исчезающая после отмены препарата), отек роговицы, гипотония глаз, отслойка хориоидальной оболочки глаза после хирургических вмешательств по восстановлению оттока внутриглазной жидкости.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Редко: носовые кровотечения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, горький привкус во рту.

Редко: фарингит, сухость во рту.

Со стороны мочевыводящих путей

Редко: уролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения, усталость.

Редко: аллергические реакции — признаки и симптомы местных реакций (со стороны век) и системные аллергические реакции, включающие ангионевротический отек, крапивницу, зуд, сыпь, затруднение дыхания, реже — бронхоспазм.

Дети

В ходе 3-месячного двойного слепого мультицентрового исследования с применением активного препарата сравнения, проводимого с участием 184 детей в возрасте младше 6 лет, профиль побочных реакций препарата с дорзоламидом в форме глазных капель был сопоставим с профилем побочных реакций у взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением препарата с дорзоламидом в форме глазных капель, у детей в возрасте младше 2 лет были конъюнктивальная инъекция (5,4%) и выделения из глаз (3,6%). У детей от 2 до 6 лет наиболее частыми побочными реакциями были чувство жжения в глазу (12,1%), конъюнктивальная инъекция (7,6%), боль в глазу (3%), воспаление век (3%).

• H40.0 - Подозрение на глаукому
• H40.1 - Первичная открытоугольная глаукома
• H40.5 - Глаукома вторичная вследствие других болезней глаз
• H40.9 - Глаукома неуточненная

Капли глазные в виде прозрачной, бесцветной или почти бесцветной, слегка вязкой жидкости.

1 мл
дорзоламида гидрохлорид 22.26 мг,
 что соответствует содержанию дорзоламида 20 мг

Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат - 2.94 мг, натрия гиалуронат - 1.8 мг, маннитол - 23 мг, 1М раствор натрия гидроксида - до рН 5.6, вода д/и - до 1 мл.

5 мл - флаконы пластмассовые (1) в комплекте с капельным дозатором - пачки картонные.
7 мл - флаконы пластмассовые (1) в комплекте с капельным дозатором - пачки картонные.
10 мл - флаконы пластмассовые (1) в комплекте с капельным дозатором - пачки картонные.