Тамсулозин

Лечение симптомов нижних мочевыводящих путей, связанных с ДГПЖ.

Механизм действия

Тамсулозин является блокатором альфа₁-адренорецепторов, применяющимся для лечения симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, ассоциированных с ДГПЖ. Обладает более высокой селективностью в отношении рецепторов альфа_1A- и альфа_1D-, чем к альфа_1B-адренорецепторам. Эти три подтипа адренорецепторов имеют различный характер распределения в тканях у человека. В то время как около 70% альфа₁-адренорецепторов в простате человека относятся к подтипу альфа_1А, мочевой пузырь человека содержит преимущественно подтип альфа_1D, а кровеносные сосуды экспрессируют преимущественно подтип альфа_1B.

Стимуляция/антагонизм каждого из подтипов рецепторов вызывает определенный фармакологический эффект.

Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей, указывающие на доброкачественную обструкцию предстательной железы, ранее относившиеся к симптоматической ДГПЖ, очень часто встречаются у мужчин старше 50 лет, распространенность заболевания увеличивается с возрастом. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей или относящиеся к ДГПЖ включают в себя два основных компонента: статический и динамический. Первый связан с увеличением размеров предстательной железы, частично вызванным пролиферацией гладкомышечных клеток в строме предстательной железы. Однако степень тяжести симптомов ДГПЖ и степень обструкции (непроходимость) уретры плохо коррелируют с размером предстательной железы. Динамический компонент является функцией повышения тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы и шейки мочевого пузыря, приводящего к сужению выходного отверстия мочевого пузыря. Тонус гладкой мускулатуры опосредуется симпатической нервной стимуляцией альфа₁-адренорецепторов, которые в большом количестве присутствуют в предстательной железе, капсуле предстательной железы, простатической части уретры и шейке мочевого пузыря. Блокада этих адренорецепторов может привести к расслаблению гладких мышц шейки мочевого пузыря и предстательной железы, что приводит к улучшению скорости потока мочи и уменьшению симптомов ДГПЖ.

Кроме того, считается, что блокада подтипов альфа_1D-адренорецепторов в обструктивном мочевом пузыре человека может быть ответственна за снижение гиперактивности детрузора и последующее облегчение симптомов накопления.

Тамсулозин выпускается в лекарственной форме с пролонгированным или модифицированным высвобождением и не показан для применения в качестве антигипертензивного ЛС.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного перорального приема 0,4 мг тамсулозина натощак в форме с контролируемым высвобождением его концентрация в плазме крови постепенно увеличивалась, достигая C_max в среднем через 6 ч. В равновесном состоянии, которое достигается к 4-му дню многократного приема, T_max тамсулозина в плазме крови составляет 4–6 ч при приеме натощак и после еды. C_max в плазме крови увеличивается примерно с 6 нг/мл после приема первой дозы до 11 нг/мл в равновесном состоянии. После достижения C_max концентрация в плазме крови снижается, но примерно через 16–24 ч после приема наблюдается небольшое повышение или второе плато. При приеме натощак абсолютная биодоступность тамсулозина из лекарственной формы с контролируемым высвобождением составила 57%.

Исследование, проведенное при достижении равновесного состояния при приеме тамсулозина в дозе 0,4 мг в форме с контролируемым высвобождением, продемонстрировало, что профиль концентрации в плазме крови при приеме во время еды был биоэквивалентен таковому при приеме натощак, что указывает на отсутствие эффекта от приема пищи, в т.ч. с низким содержанием жира. После однократного перорального приема 0,4 мг тамсулозина степень его абсорбции увеличивалась. При приеме пищи с высоким содержанием жиров AUC и C_max повышались на 64 и 149% соответственно по сравнению с таковыми при приеме пищи натощак.

Биоэквивалентность и профиль безопасности тамсулозина могут различаться в зависимости от его лекарственной формы.

Распределение

Средний кажущийся V_ss тамсулозина после в/в введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о распределении во внеклеточных жидкостях организма. Кроме того, авторадиографические исследования всего организма у мышей, крыс и собак показали, что тамсулозин широко распределяется в большинстве тканей, включая почки, предстательную железу, печень, желчный пузырь, сердце, аорту и бурый жир, и минимально распределяется в головном и спинном мозге и яичках.

Тамсулозин интенсивно связывается с белками плазмы крови человека (94–99%), в основном с альфа₁-кислым гликопротеином, с линейным связыванием в широком диапазоне концентраций (от 20 до 600 нг/мл). Результаты двусторонних исследований in vitro показали, что на связывание тамсулозина с белками плазмы крови человека не влияют амитриптилин, диклофенак, глибурид, симвастатин (в т.ч. его гидрокислотный метаболит), варфарин, диазепам, пропранолол, трихлорметиазид или хлормадинон. Тамсулозин также не влиял на степень связывания этих ЛС.

Метаболизм

Тамсулозин интенсивно метаболизируется ферментами CYP450 (CYP3A4 и CYP2D6) в печени с последующим образованием конъюгированных глюкуронидных или сульфатных метаболитов. После введения дозы радиоактивно-меченного тамсулозина четырем здоровым добровольцам восстанавливалось 97% введенной радиоактивности, причем выведение с мочой (76%) являлось основным путем экскреции по сравнению с фекалиями (21%) в течение 168 ч. Менее 10% дозы было выведено с мочой в виде неизмененного (исходного) соединения.

Метаболиты тамсулозина не обладают значительной антагонистической активностью в отношении адренорецепторов по сравнению с тамсулозином. Кроме того, в исследованиях на мышах, крысах, собаках и у человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина из R(−)-изомерной в S(+)-изомерную форму.

Инкубация с микросомами печени человека не выявила доказательств клинически значимого взаимодействия между тамсулозином и ЛС, которые взаимодействуют с печеночными ферментами или метаболизируются ими, такими как амитриптилин, диклофенак, сальбутамол (бета-агонист), глибенкламид, финастерид (ингибитор ФДЭ-5 для лечения ДГПЖ) и варфарин. При печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Выведение

Тамсулозин в ограниченной степени выводится из организма человека при относительно низком системном клиренсе (2,88 л/ч). Тамсулозин демонстрирует линейную фармакокинетику после однократного или многократного применения в лекарственной форме с контролируемым высвобождением, что приводит к пропорциональному увеличению C_max и AUC при увеличении дозы. Собственный системный клиренс не зависит от связывания тамсулозина с альфа₁-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у пациентов 55–75 лет по сравнению с пациентами 20–32 лет.

После в/в введения или перорального приема в лекарственной форме с немедленным высвобождением T_1/2 тамсулозина из плазмы крови составляет 5–7 ч. Для лекарственных форм с контролируемым высвобождением кажущийся T_1/2 тамсулозина увеличивается примерно до 12–15 ч у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов

Дети. Тамсулозин не показан для применения у детей. Эффективность тамсулозина у детей (2–16 лет) с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря не была продемонстрирована. Фармакокинетика у педиатрических пациентов не изучалась.

Пожилой возраст. Фармакокинетических исследований тамсулозина у пациентов пожилого возраста не проводилось. Сравнение перекрестных исследований общей экспозиции (AUC) и T_1/2 тамсулозина показывает, что показатели фармакокинетики могут быть немного увеличены у пожилых мужчин по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Тем не менее тамсулозин был признан безопасным и эффективным антагонистом альфа₁-адренорецепторов при назначении в терапевтических дозах пациентам старше 65 лет.

Пол. Тамсулозин не показан для применения у женщин. Фармакокинетика у женщин не изучалась.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у пациентов с печеночной недостаточностью (n=8) и у здоровых добровольцев (n=8). Несмотря на то что наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связывания с альфа₁-кислым гликопротеином человека, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина существенно не изменялась при незначительном (32%) изменении собственного системного клиренса несвязанного тамсулозина. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы тамсулозина не требуется.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у пациентов с умеренной (n=6) или тяжелой (n=6) почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев (n=6). Хотя наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связывания с альфа₁-кислым гликопротеином человека, несвязанная (активная) концентрация тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Пациентам с такими нарушениями функции почек коррекция дозы тамсулозина не требуется. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин) не изучалась.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

У крыс, получавших тамсулозин в дозах до 43 мг/кг/сут у самцов и 52 мг/кг/сут у самок, не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей, за исключением умеренного увеличения частоты фиброаденом молочной железы у самок крыс, получавших дозы ≥5,4 мг/кг (p<0,015). Самые высокие дозы тамсулозина, которые оценивались в исследовании канцерогенности на крысах, приводили к системному воздействию (AUC) у крыс, в 3 раза превышающему воздействие у мужчин, получавших дозу 0,8 мг/сут.

Мышам вводили тамсулозин в дозах до 127 мг/кг/сут у самцов и 158 мг/кг/сут у самок. У мышей-самцов статистически значимых изменений в частоте возникновения опухолей не наблюдалось. У самок мышей, получавших в течение 2 лет две самые высокие дозы — 45 и 158 мг/кг/сут, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты возникновения в молочных железах фиброаденом (p<0,0001) и аденокарцином (p<0,0075). Самые высокие дозы тамсулозина, которые оценивались в исследовании канцерогенности на мышах, приводили к системному воздействию (AUC) у мышей, в 8 раз превышающему воздействие у мужчин, получавших дозу 0,8 мг/сут.

Повышенная частота новообразований молочных желез у самок крыс и мышей считалась вторичной по отношению к гиперпролактинемии, вызванной введением тамсулозина. Неизвестно, повышает ли применение тамсулозина уровень пролактина у человека. Значение результатов исследований пролактинопосредованных эндокринных опухолей у грызунов в отношении риска для человека неизвестно.

Тамсулозин не продемонстрировал доказательств мутагенного потенциала in vitro в тесте на обратную мутацию Эймса, анализе тимидинкиназы лимфомы мыши и анализах хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка или лимфоцитах человека. Не наблюдалось мутагенных признаков при обмене сестринских хроматид in vivo и в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы.

Исследования на крысах выявили значительное снижение фертильности у самцов, получавших однократную или многократную суточную дозу тамсулозина 300 мг/кг (AUC воздействия у крыс примерно в 50 раз превышает воздействие у человека при дозе 0,8 мг/сут). Считается, что механизм снижения фертильности у самцов крыс связан с влиянием на формирование вагинальной непроходимости, возможно, из-за изменения содержания спермы или нарушения эякуляции. Влияние на фертильность было обратимым, улучшение наблюдалось через 3 дня после однократного и через 4 нед после многократного введения тамсулозина. Влияние на фертильность у самцов крыс полностью прекратилось в течение 9 нед после прекращения применения тамсулозина. Введение повторных доз тамсулозина 10 и 100 мг/кг/сут (1/5 от и в 16 раз больше ожидаемого воздействия AUC у человека соответственно) не оказало существенного влияния на фертильность самцов крыс. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось.

Исследования на самках крыс выявили значительное снижение фертильности после однократного или многократного введения 300 мг/кг/сут R-изомера или рацемической смеси тамсулозина соответственно. Снижение фертильности у крыс самок после введения однократной дозы связывали с нарушением оплодотворения. Многократное введение 10 или 100 мг/кг/сут рацемической смеси не привело к существенному изменению фертильности у самок крыс.

Клинические исследования

Демографические данные и дизайн исследований

Эффективность тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением оценивалась в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед с участием 1840 мужчин. Из них 563 пациента получали тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, 709 — в виде капсул в дозе 0,4 мг и 568 — плацебо. Основным критерием участия в обоих исследованиях являлось наличие симптомов нижних мочевыводящих путей, указывающих на ДГПЖ, у пациентов мужского пола ≥45 лет. Эти пациенты должны были иметь общий балл по Международной шкале оценки симптомов гиперплазии предстательной железы (IPSS) ≥13 при включении в исследование и после 2-недельного введения плацебо. В обоих исследованиях тамсулозин (или плацебо) вводили перорально в указанной дозировке 1 раз в день.

Первичным параметром эффективности в обоих исследованиях было изменение общего балла по опроснику IPSS для полного набора оценок от исходного уровня до конечной точки. Опросник IPSS состоит из вопросов, которые оценивают тяжесть как ирритативных, так и обструктивных симптомов, со шкалой оценивания от 0 до 35. Дополнительный критерий эффективности включал изменения от исходного уровня общего балла оценки мочеиспускания и накопления по опроснику IPSS, баллов в разделе «Качество жизни» (QoL — Quality of Life) и отдельных пунктов опросника IPSS.

Таблица 1

Общий балл по опроснику IPSS в 3-месячных исследованиях

Исследования лекарственного взаимодействия тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением не проводились и ожидается, что профиль взаимодействия не будет отличаться от профиля взаимодействия тамсулозина в других лекарственных формах. Следует соблюдать осторожность при совместном применении тамсулозина и других альфа-адреноблокаторов.

Не наблюдалось клинически значимого лекарственного взаимодействия при совместном применении тамсулозина в дозе 0,4 или 0,8 мг и нифедипина, атенолола, эналаприла, дигоксина, фуросемида или теофиллина.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 или CYP2D6. Тамсулозин интенсивно метаболизируется, в основном с участием CYP3A4 и CYP2D6. Влияние кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4), принимаемого в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 5 дней, на фармакокинетику однократной дозы 0,4 мг тамсулозина оценивалось у 24 здоровых добровольцев (23–47 лет). Совместное применение с кетоконазолом привело к увеличению C_max и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Влияние совместного применения умеренного ингибитора CYP3A4 (например, эритромицин) на фармакокинетику тамсулозина не оценивалось.

Влияние пароксетина (сильный ингибитор CYP2D6), принимаемого в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 9 дней, на фармакокинетику однократной дозы 0,4 мг тамсулозина оценивалось у 24 здоровых добровольцев (23–47 лет). Совместное применение с пароксетином привело к увеличению C_max и AUC тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение экспозиции ожидается у медленных метаболизаторов CYP2D6 по сравнению с быстрыми. Часть населения (около 7% европеоидной расы и 2% афроамериканцев) является медленными метаболизаторами CYP2D6. Поскольку таких пациентов достаточно сложно идентифицировать и существует возможность значительного увеличения воздействия тамсулозина при его совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4, следует избегать совместного применения тамсулозина и сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол) у медленных метаболизаторов CYP2D6. Тамсулозин следует назначать с осторожностью в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Влияние совместного применения умеренного ингибитора CYP2D6 (например, тербинафин) на фармакокинетику тамсулозина не оценивалось.

Влияние совместного применения ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозином не оценивалось. Однако существует вероятность значительного увеличения экспозиции тамсулозина при его совместном применении с комбинацией ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6.

Нифедипин, атенолол, эналаприл. При совместном применении тамсулозина с нифедипином, атенололом или эналаприлом коррекция дозы не требуется. В трех исследованиях у пациентов с гипертензией (47–79 лет), АД которых контролировалось стабильными дозами нифедипина, атенолола или эналаприла в течение не менее 3 мес, прием тамсулозина в дозе 0,4 мг в течение 7 дней, а затем в дозе 0,8 мг в течение еще 7 дней (n=8 в каждом исследовании) не оказал клинически значимого влияния на АД и ЧСС по сравнению с плацебо (n=4 в каждом исследовании).

Варфарин. Исследований, позволяющих сделать окончательные выводы о взаимодействии тамсулозина и варфарина, не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo неубедительны. Следует соблюдать осторожность при совместном применении варфарина и тамсулозина.

Дигоксин и теофиллин. При совместном применении тамсулозина с дигоксином или теофиллином коррекция дозы не требуется. В двух исследованиях, проводимых с участием здоровых добровольцев (n=10 в каждом исследовании, возрастной диапазон 19–39 лет), принимавших тамсулозин в дозе 0,4 мг/сут в течение 2 дней, затем в дозе 0,8 мг/сут в течение 5–8 дней, однократные в/в дозы дигоксина 0,5 мг или теофиллина 5 мг/кг не привели к изменению фармакокинетики дигоксина или теофиллина.

Фуросемид. При совместном применении тамсулозина и фуросемида коррекция дозы не требуется. ФКВ и ФДВ тамсулозина (в равновесном состоянии) и фуросемида 20 мг в/в (однократная доза) оценивалось у 10 здоровых добровольцев (21–40 лет). Тамсулозин не влиял на фармакодинамику (выведение электролитов) фуросемида. Хотя фуросемид вызывал снижение C_max и AUC тамсулозина на 11–12%, эти изменения не считаются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы тамсулозина.

Циметидин. Влияние циметидина в максимальной рекомендуемой дозе (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) на фармакокинетику однократной дозы 0,4 мг тамсулозина оценивалось у 10 здоровых добровольцев (21–38 лет). Применение циметидина привело к умеренному увеличению AUC тамсулозина (44%) за счет значительного снижения (26%) его клиренса. Следует соблюдать осторожность при совместном применении тамсулозина и циметидина.

Ингибиторы ФДЭ-5. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 являются вазодилататорами, снижающими АД. Одновременное применение этих двух классов ЛС может потенциально вызвать симптоматическую гипотензию. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов ФДЭ-5.

Другие альфа-адреноблокаторы. ФКВ и ФДВ тамсулозина и других альфа-адреноблокаторов не установлено, однако следует ожидать взаимодействие этих ЛС.

Влияние на результаты лабораторных обследований. Отсутствуют данные о влиянии тамсулозина на результаты лабораторных тестов. Применение тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением в течение 3 мес не оказало существенного влияния на уровень ПСА.

Перорально, в одно и то же время каждый день во время приема пищи или натощак. Прием тамсулозина с пищей с высоким содержанием жира увеличивает воздействие тамсулозина.

Симптомы: передозировка тамсулозина потенциально может привести к развитию тяжелых гипотензивных реакций. Тяжелые гипотензивные реакции наблюдались при различных уровнях передозировки.

Лечение: если передозировка приводит к развитию гипотензивных реакций, первостепенное значение имеет поддержка функций ССС. Восстановление АД и нормализация ЧСС может быть достигнута путем принятия пациентом положения лежа на спине. Если эта мера недостаточна, следует рассмотреть возможность в/в введения жидкости. При необходимости следует применять сосудосуживающие ЛС, а также контролировать и поддерживать функцию почек по мере необходимости. Лабораторные данные показывают, что тамсулозин связывается с белками на 94–99%, поэтому диализ вряд ли будет эффективен. Для предотвращения абсорбции можно применить индукцию рвоты. При приеме больших доз тамсулозина гидрохлорида следует провести промывание желудка и назначить активированный уголь и осмотическое слабительное, например сульфат натрия.

Сообщалось об острой передозировке 5 мг тамсулозина. Наблюдались такие реакции, как острая гипотензия (сАД 70 мм рт.ст.), рвота и диарея, которые купировались с помощью восполнения жидкости, позволив пациенту покинуть стационар в тот же день. Один пациент сообщил о передозировке тамсулозина в дозе 0,4 мг в капсулах, принятых в количестве 30 шт. После приема капсул пациент сообщил о сильной головной боли, которая, по его мнению, была связана с приемом ЛС и разрешилась в тот же день.

Гиперчувствительность, включая лекарственноиндуцированный ангионевротический отек; одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол).

Тамсулозин не показан для применения у женщин.

Исследования на беременных крысах и кроликах в суточных дозах 300 и 50 мг/кг соответственно (в 30000 и 5000 раз превышающих предполагаемую дозу для человека) не выявили доказательств негативного воздействия на плод. Адекватные данные о применении тамсулозина у беременных женщин отсутствуют, поэтому потенциальный риск от применения тамсулозина во время беременности у человека неизвестен.

Обзор побочных реакций

Информация о профиле безопасности тамсулозина получена в результате двух 3-месячных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 1840 мужчин. Из них 563 пациента принимали тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, 709 — в виде капсул в дозе 0,4 мг и 568 — плацебо. Результаты исследований показали, что тамсулозин хорошо переносился пациентами, при этом профиль побочных реакций для тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением был более благоприятным, чем в виде капсул.

В ходе данных исследований 3,6% пациентов, принимавших тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, прекратили свое участие в исследовании из-за развития побочных реакций, по сравнению с 1,2% в группе плацебо. Наиболее часто в группе тамсулозина отмечалось развитие таких побочных реакций, как головокружение и реакции, связанные с аномальной эякуляцией, хотя частота обоих была сопоставима с плацебо.

Импотенция и другие реакции, связанные с сексуальной функцией, обычно ассоциируются с приемом других альфа₁-адреноблокаторов, однако в 3-месячных исследованиях тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением было отмечено минимальное влияние на сексуальную функцию и нарушения/аномалии эякуляции, при этом о случаях возникновения приапизма не сообщалось. Разница в частоте возникновения нарушений/аномалий эякуляции между тамсулозином в форме с контролируемым высвобождением и плацебо не являлась статистически значимой. Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за возникновения нарушений/аномалий эякуляции.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота развития побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и их не следует сравнивать с полученными в другом клиническом исследовании. Информация, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации побочных реакций, связанных с применением ЛС, и приблизительной оценки показателей.

Таблица 2

Побочные реакции, возникшие в ходе лечения у ≥2% пациентов, получавших тамсулозин или плацебо в течение 3-месячного исследования с плацебо и препаратом с активным веществом

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе - ядро почти белого цвета.

1 таб.
тамсулозина гидрохлорид 0.4 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 75 мг, кремния диоксид коллоидный - 1.2 мг, лактозы моногидрат - 12 мг, магния стеарат - 2.4 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 149 мг.

Пленочная оболочка: Опадрай II желтый - 7 мг, в том числе: [поливиниловый спирт - 2.8 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 1.414 мг, тальк - 1.036 мг, титана диоксид - 1.645 мг, краситель железа оксид желтый - 0.105 мг].

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.