Артериальная гипертензия (в случае неэффективности телмисартана или гидрохлоротиазида в монотерапии).
Совместное применение телмисартана и гидрохлоротиазида не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.
Гидрохлоротиазид
Всасывание и распределение
Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема внутрь в дозе 100 мг максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5–2,5 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40%.
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.
Выведение
Первичный путь выведения через почки (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. У пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения составляет от 5,6 до 14,8 часов (в среднем 6,4 часа).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью период полувыведения гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 часов, а у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин — 20,7 часов.
Телмисартан
Всасывание
При приеме внутрь максимальные концентрации телмисартана достигаются через 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность при приеме в дозах 40 мг и 160 мг составляла 42% и 58%, соответственно. При приеме одновременно с пищей снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 часа после приема внутрь концентрация в плазме крови становится аналогичной концентрации при приеме телмисартана натощак.
Ожидается, что небольшое снижение AUC приведет к снижению терапевтической эффективности. Фармакокинетика телмисартана при приеме внутрь не является линейной в диапазоне доз от 20 до 160 мг с более чем пропорциональным повышением концентрации лекарственного препарата в плазме крови (Cmax и AUC) по мере увеличения дозы. Телмисартан не накапливается в значительной степени в плазме крови при повторном применении.
Распределение
Телмисартан в значительной степени связан с белками плазмы крови (>99,5%), главным образом с альбумином и альфа‑1-кислым гликопротеином. Кажущийся объем распределения телмисартана составляет приблизительно 500 л, что указывает на дополнительное связывание препарата в тканях.
Метаболизм и выведение
После внутривенного введения или приема внутрь 14C-меченого телмисартана большая часть вводимой дозы (>97%) выводилась с калом посредством экскреции с желчью. В моче было обнаружено только небольшое количество вещества.
Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, который был идентифицирован у человека.
При однократном приеме 14C-меченого телмисартана на долю глюкуронида приходится приблизительно 11% измеренной радиоактивности в плазме крови. Изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме телмисартана. Общий плазменный клиренс телмисартана после приема внутрь составляет >1500 мл/мин. Терминальный период полувыведения составлял >20 часов.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
У пациентов пожилого возраста
Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов моложе 65 лет.
Пол
Концентрация телмисартана в плазме крови, как правило, в 2–3 раза выше у женщин, чем у мужчин. Однако в клинических исследованиях у женщин не наблюдалось статистически значимого увеличения ответа артериального давления или частоты развития ортостатической гипотензии. Коррекция дозы не требуется. Наблюдалась тенденция к более высокой концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови у женщин, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Нарушение функции почек
Почечная экскреция не влияет на клиренс телмисартана. На основании опыта применения препарата у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК 30–60 мл/мин, в среднем приблизительно 50 мл/мин), коррекция дозы у пациентов со снижением функции почек не требуется. Телмисартан не выводится из крови в ходе гемодиализа.
Нарушение функции печени
Исследования фармакокинетики, проводившиеся у пациентов с нарушениями функции печени, показали, что абсолютная биодоступность телмисартана увеличивается почти до 100%. T1/2 у пациентов с нарушениями функции печени не изменяется.
Механизм действия
Комбинация гидрохлоротиазид + телмисартан
Комбинация двух ЛС с антигипертензивными свойствами: тиазидного диуретика, гидрохлоротиазида, и АРА II, телмисартана.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Тиазиды влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, напрямую увеличивая выведение ионов натрия и хлора примерно в эквивалентных количествах. Косвенно диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, что приводит к увеличению активности ренина в плазме, увеличению секреции альдостерона, увеличению выведения калия с мочой и снижению калия в сыворотке крови. Связь ренин-альдостерон опосредуется ангиотензином II, поэтому сочетанное применение АРА уменьшает потерю калия, связанную с этим диуретиком. Механизм гипотензивного действия тиазидов до конца не изучен.
Телмисартан
Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным агентом РААС, его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и реабсорбцию натрия в почках. Телмисартан блокирует сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецепторами AT1 во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Его действие, таким образом, не зависит от путей синтеза ангиотензина II.
Во многих тканях обнаружены также рецепторы AT2, но их связь с сердечно-сосудистым гомеостазом не установлена. Телмисартан имеет гораздо большее сродство (>3000 раз) к рецепторам AT1, чем к рецепторам AT2.
Телмисартан не ингибирует АПФ (кининазу II), а также не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но повышенная в результате активность ренина плазмы и уровни циркулирующего ангиотензина II не препятствуют эффекту телмисартана на АД.
Фармакодинамика
Гидрохлоротиазид
После перорального приема гидрохлоротиазида диуретическое действие начинается в течение 2 ч, достигает пика примерно через 4 ч и длится примерно от 6 до 12 ч.
Телмисартан
У здоровых добровольцев телмисартан в дозе 80 мг ингибировал прессорный ответ на в/в инфузию ангиотензина II примерно на 90% при Cmax в плазме, при этом ингибирование примерно на 40% сохранялось в течение 24 ч.
Концентрация ангиотензина II в плазме и активность ренина в плазме увеличивались дозозависимым образом после однократного применения телмисартана у здоровых добровольцев и повторного применения у пациентов с гипертензией. Применение телмисартана в дозе до 80 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев не влияло на концентрацию альдостерона в плазме. В исследованиях с множественными дозами у пациентов с гипертензией не было выявлено клинически значимых изменений электролитов (калий или натрий сыворотки) или метаболической функции (включая уровни Хс, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, глюкозы или мочевой кислоты в сыворотке).
Антигипертензивные эффекты телмисартана были изучены в 6 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, в которых приняли участие 1773 пациента с легкой и умеренной гипертензией (дАД от 95 до 114 мм рт. ст.), 1031 из которых принимали телмисартан. После приема телмисартана 1 раз в день величина снижения АД по сравнению с исходным уровнем после вычитания плацебо составляла приблизительно (сАД/дАД) 6–8/6 мм рт. ст. при дозе 20 мг, 9–13/6–8 мм рт. ст. при дозе 40 мг и 12–13/7–8 мм рт. ст. при дозе 80 мг. Более высокие дозы (до 160 мг) не вызывали дальнейшего снижения АД.
Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч с максимальным снижением примерно через 4 нед. При приеме 1 раз в день в дозах 20, 40 и 80 мг антигипертензивный эффект телмисартана сохраняется в течение всего 24-часового интервала после приема.
У 30 пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек, получавших в течение 8 нед телмисартан 80 мг или телмисартан 80 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом 12,5 мг, не было клинически значимых изменений почечного кровотока, СКФ, фракции фильтрации, реноваскулярного сопротивления или клиренса креатинина по сравнению с исходным уровнем.
Фармакокинетика
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. При наблюдении за уровнем в плазме не менее 24 ч. Т1/2 из плазмы колеблется от 5,6 до 14,8 ч. По крайней мере 61% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, но не через ГЭБ и экскретируется в грудное молоко.
Телмисартан
Абсорбция. После перорального приема Cmax телмисартана достигается через 0,5–1 ч. Пища незначительно снижает биодоступность телмисартана с уменьшением AUC примерно на 6% при дозе 40 мг и примерно на 20% при дозе 160 мг. Комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан можно применять с пищей или без нее. Абсолютная биодоступность телмисартана зависит от дозы. При 40 и 160 мг биодоступность составляет 42 и 58% соответственно. При пероральном применении телмисартана его фармакокинетика нелинейна в диапазоне доз от 20 до 160 мг, с более чем пропорциональным увеличением концентраций в плазме (Cmax и AUC) с увеличением доз. Телмисартан демонстрирует биэкспоненциальную кинетику распада с конечным Т1/2 примерно 24 ч. Cmin телмисартана в плазме при приеме 1 раз в сутки составляет примерно от 10 до 25% Cmax. Телмисартан имеет индекс кумуляции в плазме от 1,5 до 2 при повторном приеме 1 раз в сутки.
Распределение. Связывание телмисартана с белками плазмы высокое (>99,5%), преимущественно с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы остается постоянным в диапазоне концентраций, достигаемом при приеме рекомендуемых доз. Vd телмисартана — примерно 500 л, что свидетельствует о дополнительном связывании с тканями.
Метаболизм. Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида; глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, который был идентифицирован в плазме и моче человека. После однократного приема глюкуронид составляет примерно 11% измеренной радиоактивности в плазме. Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме телмисартана.
Выведение. После в/в или перорального применения телмисартана, меченного 14C, бóльшая часть введенной дозы (>97%) выводилась в неизмененном виде с фекалиями через желчевыводящие пути; в моче были обнаружены лишь незначительные количества (0,91 и 0,49% общей радиоактивности соответственно).
Общий плазменный клиренс телмисартана составляет >800 мл/мин. Конечный Т1/2 и общий клиренс не зависят от дозы.
Особые группы пациентов
Телмисартан
Нарушение функции почек. Телмисартан не удаляется из крови путем гемофильтрации (см. «Меры предосторожности»).
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени концентрации телмисартана в плазме увеличиваются, а абсолютная биодоступность приближается к 100%.
Пол. Концентрации телмисартана в плазме крови у женщин обычно в 2–3 раза выше, чем у мужчин. Однако в клинических испытаниях у женщин не было обнаружено значительного увеличения ответа АД или частоты возникновения ортостатической гипотензии. Коррекция дозы не требуется.
Применение в гериатрии. Фармакокинетика телмисартана не различается у пожилых людей и людей моложе 65 лет.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Гидрохлоротиазид + телмисартан
Исследования канцерогенности, мутагенности или влияния на фертильность комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан не проводили.
Гидрохлоротиазид
Двухлетние исследования с добавлением препарата в пищу у мышей и крыс, проведенные под эгидой National Toxicology Program (NTP), не выявили доказательств канцерогенного потенциала гидрохлоротиазида у самок мышей (в дозах примерно до 600 мг/кг/сут) или у самцов и самок крыс (в дозах примерно до 100 мг/кг/сут). Однако были обнаружены сомнительные признаки гепатоканцерогенности у самцов мышей.
Гидрохлоротиазид не проявлял генотоксичности in vitro в тесте мутагенности Эймса с использованием штаммов Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538 и в тесте на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка или in vivo в тестах с использованием хромосом зародышевых клеток мыши, хромосом клеток костного мозга китайского хомячка и теста сцепленных с полом рецессивных летальных мутаций у дрозофилы. Положительные результаты были получены в in vitro тесте обмена сестринских хроматид (кластогенность) на клетках яичника китайского хомячка, в тесте на клетках лимфомы мыши (мутагенность) и в Aspergillus nidulansnon-disjunction тесте.
Гидрохлоротиазид не оказывал неблагоприятных эффектов на фертильность мышей и крыс любого пола в исследованиях, в которых животные подвергались экспозиции ЛС путем приема с пищей в дозах до 100 и 4 мг/кг соответственно до спаривания и на протяжении всего периода беременности.
Телмисартан
Не было выявлено канцерогенности при введении телмисартана с пищей мышам и крысам в течение периода до 2 лет. Наивысшие дозы, вводимые мышам (1000 мг/кг/сут) и крысам (100 мг/кг/сут), на основе мг /м2, составляют примерно 59 и 13 МРДЧ соответственно. Эти же дозы, как было показано, обеспечивают среднюю системную экспозицию телмисартана, превышающую в >100 раз и >25 раз соответственно системную экспозицию у людей, получающих МРДЧ телмисартана (80 мг/сут).
Исследование генотоксичности не выявило каких-либо эффектов, связанных с телмисартаном, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом. Эти исследования включали тесты на бактериальную мутагенность с Salmonella и E.coli (Ames), тест генных мутаций на клетках китайского хомячка линии V79, цитогенетический тест на клетках лимфоцитов человека и микроядерный тест у мышей.
Каких-либо связанных с ЛС эффектов на репродуктивную функцию самцов и самок крыс не было отмечено при дозе 100 мг/кг/сут (наивысшая тестируемая доза), что примерно в 13 раз превышает МРДЧ телмисартана на основе мг/м2. Эта доза у крыс приводила к средней системной экспозиции (AUC телмисартана, определенная на 6-й день беременности), по крайней мере в 50 раз превышающей среднюю системную экспозицию у человека при МРДЧ (80 мг/сут).
Токсичность, связанная с развитием
Исследование токсичности при развитии было выполнено на крысах при дозах телмисартана/гидрохлоротиазида 3,2/1; 15/4,7; 50/15,6 и 0/15,6 мг/кг/сут. Хотя две комбинации более высоких доз оказались более токсичными (значительное снижение прироста массы тела) для самок, чем каждый лекарственный компонент в отдельности, не наблюдалось увеличения токсичности для развивающихся эмбрионов.
Исследования, в которых гидрохлоротиазид в дозах до 3000 и 1000 мг/кг/сут соответственно применяли у беременных мышей и крыс во время соответствующих периодов основного органогенеза, не предоставили доказательств вреда для плода.
Тиазиды проникают через плацентарный барьер и попадают в пуповинную кровь. Существует риск развития желтухи у плода или новорожденного, тромбоцитопении и возможно других побочных реакций у взрослых.
Клинического опыта применения телмисартана у беременных женщин нет. При пероральном применении телмисартана в дозах до 50 мг/кг/сут у беременных крыс и в дозах до 45 мг/кг/сут у беременных крольчих тератогенных эффектов не наблюдалось. У кроликов летальность эмбрионов, связанная с материнской токсичностью (снижение прироста массы тела и потребления пищи), наблюдалась при дозе 45 мг/кг/сут (примерно в 12 раз больше МРДЧ 80 мг из расчета на мг/м2). У крыс токсичные для матери (снижение прибавки массы тела и потребления пищи) дозы телмисартана 15 мг/кг/сут (примерно в 1,9 раза больше МРДЧ на основе мг/м2), применяемые на поздних сроках беременности и в период лактации, вызывали побочные эффекты у новорожденных, включая снижение жизнеспособности, низкую массу тела при рождении, задержку созревания и снижение прибавки в массе тела. Было показано, что телмисартан присутствует у плодов крыс на поздних сроках беременности и в молоке крыс. Дозы, при которых не наблюдаются эффекты токсичности для развития у крыс и кроликов — 5 и 15 мг/кг/сут соответственно, составляют примерно 0,64 и 3,7 МРДЧ телмисартана (80 мг/сут) соответственно, на основе мг/м2).
Клинические исследования
Гидрохлоротиазид+ телмисартан
В контролируемых клинических испытаниях с участием более чем 2500 пациентов с гипертензией 1017 пациентов принимали телмисартан (от 20 до 160 мг) и сопутствующий гидрохлоротиазид (от 6,25 до 25 мг). Эти испытания включали одно исследование влияния различных факторов (исследование 1) с комбинациями телмисартана (20, 40, 80, 160 мг или плацебо) и гидрохлоротиазида (6,25; 12,5; 25 мг и плацебо). В факториальном исследовании было рандомизировано 818 пациентов, включая 493 (60%) мужчин; 596 (73%) нечернокожих и 222 (27%) чернокожих; и 143 (18%) ≥65 лет (медиана возраста — 53 года). Среднее АД в положении лежа на спине на исходном уровне для всей популяции составляло 154/101 мм рт. ст.
Комбинация гидрохлоротиазид + телмисартан приводила к аддитивному скорректированному с учетом плацебо снижению сАД и дАД на минимальном уровне 16–21/9–11 мм рт.ст. для доз от 40/12,5 мг до 80/25 мг по сравнению с 9–13/7–8 мм рт. ст. при монотерапии телмисартаном 40–80 мг и 4/4 мм рт. ст. при монотерапии гидрохлоротиазидом 12,5 мг. Антигипертензивный эффект не зависел от возраста и пола. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан, практически не было изменений ЧСС.
В 4 других исследованиях у пациентов с гипертензией продолжительностью не менее 6 мес было разрешено добавление гидрохлоротиазида для пациентов, у которых либо не было адекватного контроля при рандомизированной дозе монотерапии телмисартаном, либо не достигался адекватный ответ АД после завершения титрования телмисартана. В исследованиях с активным контролем добавление 12,5 мг гидрохлоротиазида к титрованным дозам телмисартана у пациентов, которые не достигли или не сохранили адекватного ответа при монотерапии телмисартаном, дополнительно снижало сАД и дАД.
Снижение АД уменьшает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая классы, к которым преимущественно принадлежит эта комбинация. Контролируемых испытаний, демонстрирующих снижение риска при применении комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан, нет.
Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, контроль диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.
В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные ЛС из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижение АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Повышенное сАД или дАД вызывает повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска (в мм рт. ст.) больше при более высоком АД, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение ОР при снижении АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.
Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.
Гидрохлоротиазид
Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов
Препараты лития
При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.
Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания
Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»
Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с таким препаратами, как:
- антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и IC класса (флекаинид);
- антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол, дронедарон, амиодарон);
- другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:
• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин); бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд); бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол;
• антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
• антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко‑тримоксазол;
• противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
• противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
• противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);
• антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
• противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);
• противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);
• средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);
• антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);
• прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол);
в связи с увеличением риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (фактор риска — гипокалиемия).
Следует определить содержание калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать его до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов плазмы крови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».
Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QT
Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должно основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролировать содержания калия в крови.
Препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин B (при внутривенном введении), глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид (АКТГ), глицирризиновая кислота (карбеноксолон, препараты, содержащие корень солодки), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника
Увеличение риска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом (аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости — его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидом рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.
Сердечные гликозиды
Гипокалиемия и гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков, усиливают токсичность сердечных гликозидов. При одновременном применении гидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.
Сочетания лекарственных препаратов, требующие внимания
Другие гипотензивные препараты
Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов.
Этанол, барбитураты, антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты, анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии
Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин)
Возможно усиление эффекта недеполяризирующих миорелаксантов.
Адреномиметики (прессорные амины)
Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сутки)
НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на центральную нервную систему.
Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин
Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств).
Следует с осторожностью совместно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванного гидрохлоротиазидом.
Бета-адреноблокаторы, диазоксид
Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид), с бета-адреноблокаторами или диазоксидом может увеличить риск развития гипергликемии.
Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)
Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, так как гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Амантадин
Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина, приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать риск его нежелательных эффектов.
Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)
Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.
Цитотоксические (противоопухолевые) препараты
Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивное действие.
Метилдопа
Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Противоэпилептические препараты (карбамазепин, окскарбазепин, топирамат)
Риск развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациента и контроль содержания натрия в сыворотке крови. При одновременном применении гидрохлоротиазида и топирамата также следует контролировать содержание топирамата в сыворотке крови, при необходимости назначать препараты калия или корректировать дозу топирамата.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцирование гипонатриемии. Необходим контроль содержания натрия в плазме крови.
Циклоспорин
При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.
Пероральные антикоагулянты
Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов
Йодсодержащие контрастные вещества
Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.
Препараты кальция
При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в крови и развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственных средств, то следует контролировать содержание кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция.
Анионные обменные смолы (колестирамин и колестипол)
Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозы колестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида в желудочно-кишечном тракте на 85% и 43% соответственно.
Телмисартан
Препараты лития
Отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями, при приеме ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецептора ангиотензина II, в частности, телмисартана. Кроме того, почечный клиренс лития снижается тиазидными диуретиками, поэтому риск токсичности лития может возрастать при применении препарата Телпрес Плюс. Препараты лития и препарат Телпрес Плюс следует назначать только под наблюдением врача. При одновременном назначении рекомендуется проводить определение содержания лития в сыворотке крови.
Калийсберегающие диуретики и препараты калия
Применение гидрохлоротиазида приводит к истощению запасов калия. Этот эффект ослабляется телмисартаном. Однако ожидается, что это влияние гидрохлоротиазида на концентрацию калия в сыворотке крови будет усилено другими лекарственными препаратами, применение которых ассоциировано с потерей калия и гипокалиемией (например, другие калийуретические диуретики, слабительные препараты, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натриевая соль, салициловая кислота и ее производные).
В том случае, если эти лекарственные препараты должны быть назначены совместно с препаратом Телпрес Плюс, рекомендуется проводить определение содержания калия в плазме крови.
Препараты, способные вызвать гиперкалиемию
Исходя из опыта применения других лекарственных препаратов, которые подавляют ренин-ангиотензиновую систему, одновременное использование калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных препаратов, которые могут повышать концентрацию калия в сыворотке (например, гепарин натрия), может приводить к повышению концентрации калия в сыворотке крови.
В том случае, если эти лекарственные препараты должны быть назначены совместно с препаратом Телпрес Плюс, рекомендуется проводить определение содержания калия в плазме крови.
В тех случаях, когда препарат Телпрес Плюс назначают совместно с лекарственными препаратами, на которые оказывает влияние нарушение содержания калия в сыворотке крови, например, дигиталисный гликозид, антиаритмические препараты и лекарственные препараты, которые, как известно, вызывают развитие желудочковой тахикардии по типу «пируэт», рекомендуется проводить определение содержания калия в сыворотке крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту (в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства), ингибиторы циклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2) и неселективные НПВП, связаны с возможностью развития острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием.
Вещества, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, такие как телмисартан, могут оказывать синергическое действие. Пациенты, получающие НПВП и препарат Телпрес Плюс, должны быть адекватно гидратированы, при этом у них следует контролировать функцию почек в начале комбинированной терапии. Совместное применение НПВП может снизить выраженность мочегонного, натрийуретического и антигипертензивного эффектов тиазидных диуретиков у некоторых пациентов.
Другие антигипертензивные средства
Телмисартан может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.
Рамиприл
В одном исследовании совместное применение телмисартана и рамиприла привело к увеличению значений AUC0‑24 и Cmax рамиприла и рамиприлата в 2,5 раза. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.
Другие взаимодействия
Гипергликемический эффект бета-блокаторов и диазоксида может быть усилен тиазидными диуретиками. Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков, подавляя моторику желудочно-кишечного тракта и снижая скорость опорожнения желудка.
Тиазидные диуретики могут увеличивать риск развития побочных эффектов, вызванных амантадином. Тиазидные диуретики могут снизить почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамид, метотрексат) и потенцировать их миелосупрессивные эффекты.
Совместное применение телмисартана не приводило к клинически значимому взаимодействию с дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, ибупрофеном, парацетамолом, симвастатином и амлодипином. Наблюдалось 20% повышение средней остаточной концентрации дигоксина в плазме крови (39% в одном случае), следует рассмотреть возможность мониторинга концентрации дигоксина в плазме крови.
Кортикостероиды (системное применение)
Возможно снижение гипотензивного действия.
Внутрь, независимо от времени приема пищи.
Препарат Телпрес Плюс необходимо принимать 1 раз в день.
- Телпрес Плюс 12,5/40 мг может назначаться пациентам, у которых применение препаратов телмисартана в дозировке 40 мг или гидрохлоротиазида не приводит к адекватному контролю АД.
- Телпрес Плюс 12,5/80 мг может назначаться пациентам, у которых применение препаратов телмисартана в дозировке 80 мг или препарата Телпрес Плюс 12,5/40 мг не приводит к адекватному контролю АД.
- Телпрес Плюс 25/80 мг может назначаться пациентам, у которых применение препаратов телмисартана в дозировке 80 мг или препарата Телпрес Плюс 12,5/80 мг не приводит к адекватному контролю АД, или пациентам, состояние которых ранее было стабилизировано телмисартаном или гидрохлоротиазидом при раздельном применении.
У пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии максимальная суточная доза телмисартана составляет 160 мг. Данная доза была хорошо переносима и эффективна.
Снижение содержания натрия или объема циркулирующей жидкости должно быть скорректировано до начала лечения препаратом Телпрес Плюс. Максимальный антигипертензивный эффект при приеме препарата Телпрес Плюс достигается обычно спустя 4–8 недель после начала лечения.
При необходимости препарат Телпрес Плюс может назначаться в сочетании с другим антигипертензивным препаратом (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», в связи с возможным риском усиления гипотензивного эффекта и риска двойной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы).
Нарушения функции почек
Имеющийся ограниченный опыт применения препарата Телпрес Плюс у пациентов с небольшими или умеренно выраженными нарушениями функции почек не требует изменения дозы препарата в этих случаях. У таких пациентов следует контролировать функцию почек (при КК менее 30 мл/мин, см. раздел «Противопоказания»).
Нарушения функции печени
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) суточная доза препарата Телпрес Плюс не должна превышать 12,5/40 мг в день (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты старше 65 лет
Режим дозирования не требует изменений.
Сведения о передозировке ограничены. Возможные симптомы передозировки складываются из симптомов со стороны отдельных компонентов препарата.
Гидрохлоротиазид
Симптомы
Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазида являются увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия). Передозировка гидрохлоротиазида может проявляться следующими симптомами:
- со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение артериального давления, шок;
- со стороны нервной системы: слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушения сознания, усталость;
- со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, жажда;
- со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации);
- лабораторные показатели: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенное содержание азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).
Лечение
При передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить объем циркулирующей крови введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или искусственная вентиляция легких. Следует контролировать водно-электролитный баланс (особенно содержание калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации. Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.
Телмисартан
Телмисартан — выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.
Лечение
Специфического лечения нет. Необходим тщательный мониторинг состояния пациента.
Показана симптоматическая и поддерживающая терапия, в зависимости от времени, прошедшего с момента применения препарата и от степени выраженности симптомов.
Необходим регулярный контроль содержания электролитов и креатинина в сыворотке крови.
В случае развития гипотензии, пациента следует уложить на спину и быстро провести замещение электролитов и ОЦК.
Телмисартан не выводится при гемодиализе.
- Повышенная чувствительность к действующим веществам или вспомогательным компонентам препарата или другим производным сульфонамидов.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
- Обструктивные заболевания желчевыводящих путей.
- Тяжелые нарушения функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью).
- Печеночная кома, печеночная прекома.
- Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) или креатинин сыворотки крови >1,8 мг/100 мл), анурия или острый гломерулонефрит.
- Рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия, рефрактерная гипонатриемия.
- Гиповолемия.
- Симптомная гиперурикемия/подагра.
- Одновременная терапия с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
- Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
- Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (см. раздел «Особые указания»).
- Нарушения функции печени или прогрессирующие заболевания печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Особые указания»).
- Снижение ОЦК вследствие предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты.
- Гиперкалиемия.
- Состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует).
- Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
- Гиперкальциемия.
- Гиперхолестеринемия.
- Гипертриглицеридемия.
- Ишемическая болезнь сердца.
- Прогрессирующие заболевания печени (риск развития печеночной комы).
- Стеноз аортального и митрального клапана.
- Идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз.
- Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
- Сахарный диабет.
- Первичный альдостеронизм.
- Системная красная волчанка.
- Аллергические реакции на пенициллин в анамнезе.
- Применение у пациентов негроидной расы.
- Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) ограничен, но не подтверждает развитие побочных эффектов со стороны почек и коррекции дозы не требуется.
- Гипокалиемия.
- Гипонатриемия.
- Увеличение длительности интервала QT на ЭКГ.
- Одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ.
- Одновременное применение препаратов лития, лекарственных препаратов, способных вызвать гипокалиемию, сердечных гликозидов.
- Гиперпаратиреоз.
- Немеланомный рак кожи в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).
- Пациенты старше 65 лет.
Применение препарата Телпрес Плюс противопоказано во время беременности.
Гидрохлоротиазид
Беременность
Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в первом триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во втором и третьем триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушение водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики.
Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов II половины беременности (отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии), т.к. он увеличивает риск снижения объема циркулирующей крови и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.
Период грудного вскармливания
Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко, в связи с чем его применение в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым, то следует прекратить грудное вскармливание.
Телмисартан
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во время первого триместра беременности не рекомендуется, эти препараты не следует назначать во время беременности. При диагностировании беременности прием препарата следует немедленно прекратить. При необходимости должна назначаться альтернативная терапия (другие классы гипотензивных препаратов, разрешенных к применению во время беременности).
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во время второго и третьего триместров беременности противопоказано.
В доклинических исследованиях телмисартана тератогенный эффект не отмечен, но установлена фетотоксичность. Известно, что воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II во время второго и третьего триместров беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа), а также неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную терапию с доказанным профилем безопасности применения у беременных. Если лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II происходило во время второго триместра беременности, рекомендуется проверка ультразвуковым методом функции почек и состояния костей черепа у плода.
Новорожденные, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны тщательно наблюдаться в отношении артериальной гипотензии.
Терапия препаратом Телпрес Плюс противопоказана в период грудного вскармливания.
В исследованиях на животных влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность не наблюдалось. Исследований влияния на фертильность человека не проводились.
Отпускают по рецепту.
Гидрохлоротиазид
Нарушения функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызывать азотемию. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.
У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль клиренса креатинина. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.
Нарушения функции печени
При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленно прекратить.
Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения
Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение объема циркулирующей жидкости (гиповолемию) и нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение артериального давления, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительном курсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса и регулярно контролировать содержание электролитов в крови.
Натрий
Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степень выраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определить содержание ионов натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этот показатель на фоне приема гидрохлоротиазида.
Калий
При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (концентрация калия менее 3,4 ммоль/л). Гипокалиемия повышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т.ч. тяжелых аритмий) и усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Кроме того, гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием, способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может приводить к летальному исходу.
Гипокалиемия представляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лица пожилого возраста, пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими и неантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, пациенты с нарушениями функции печени, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT. При этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Во всех описанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия в крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Гипокалиемию можно корректировать применением калийсодержащих препаратов или приемом пищевых продуктов богатых калием (сухофрукты, фрукты, овощи).
Кальций
Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функции паращитовидных желез.
Магний
Установлено, что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.
Глюкоза
Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.
Мочевая кислота
У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагрой и нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).
Липиды
При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов в плазме крови.
Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома
Гидрохлоротиазид, сульфонамид, может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектами полей зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.
Нарушения со стороны иммунной системы
Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики (в т.ч. гидрохлоротиазид) могут вызвать обострение или прогрессирование системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции. У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.
Фоточувствительность
Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида следует прекратить лечение. Если продолжение приема диуретика необходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.
Немеланомный рак кожи
В двух фармакоэпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием данных Датского Национального Регистра Рака, была продемонстрирована связь между приемом гидрохлоротиазида и повышенным риском развития немеланомного рака кожи (НМРК) — базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Риск развития НМРК возрастал при увеличении суммарной (накопленной) дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида.
Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны быть осведомлены о риске развития НМРК.
Таким пациентам рекомендуется регулярно осматривать кожные покровы с целью выявления любых новых подозрительных поражений, а также изменений уже имеющихся поражений кожи.
Обо всех подозрительных изменениях кожи следует незамедлительно сообщать врачу. Подозрительные участки кожи должны быть обследованы специалистом. Для уточнения диагноза может потребоваться гистологическое исследование биоптатов кожи.
С целью минимизации риска развития НМРК пациентам следует рекомендовать соблюдать профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ‑лучей, а также использование соответствующих защитных средств. У пациентов с немеланомным раком кожи в анамнезе рекомендуется пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида.
Алкоголь
В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. этанол усиливает антигипертензивное действие тиазидных диуретиков.
Допинг-контроль
Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.
Прочее
У пациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.
Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы.
Телмисартан
Состояния, способствующие повышению активности РААС
У некоторых пациентов, вследствие подавления активности РААС, особенно при одновременном назначении лекарственных средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС (например, при добавлении ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или прямого ингибитора ренина — алискирена к антагонистам рецепторов ангиотензина II), должна проводиться строго индивидуально и при регулярном контроле функции почек, в том числе, периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел «Противопоказания»).
Реноваскулярная гипертензия
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении лекарственных препаратов, влияющих на РААС, повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.
Нарушения функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени препарат Телпрес Плюс должен применяться с осторожностью, поскольку даже небольшие изменения со стороны водно-электролитного баланса могут способствовать развитию «печеночной» комы.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов с сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца (ИБС), в случае применения препаратов, снижающих артериальное давление, таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) или ингибиторы АПФ, может повышаться риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно и поэтому может быть недиагностированной. У пациентов с сахарным диабетом перед началом применения препарата Телпрес Плюс для выявления и лечения ИБС следует проводить соответствующие диагностические исследования, в том числе пробу с физической нагрузкой.
Этнические отличия
Нарушения функции печени при назначении телмисартана в большинстве случаев наблюдались у жителей Японии.
Телпрес Плюс менее эффективен у пациентов негроидной расы.
Прочее
У пациентов с ишемической болезнью сердца применение любого гипотензивного средства, в случае чрезмерного снижения АД, может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами
Специальных клинических исследований влияния препарата на способность управлять транспортом и выполнять другие виды деятельности, требующие концентрации внимания и быстроты психомоторных функций, не проводилось. Однако на фоне применения препарата возможно развитие нежелательных реакций (головокружение, обморок, нарушение зрения и т.д.) (см. раздел «Побочное действие»), при которых необходимо воздержаться от управления транспортом и выполнения других потенциально опасных видов деятельности.
Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Системно-органный класс | Нежелательная реакция | Телпрес Плюс | Телмисартан | Гидрохлоротиазид |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекции верхних дыхательных путей | – | Нечасто | – |
Инфекции мочевыводящих путей | – | Нечасто | – | |
Цистит | – | Нечасто | – | |
Бронхит | Редко | – | – | |
Фарингит | Редко | Нечасто | – | |
Синусит | Редко | Нечасто | – | |
Сепсис, включая случаи с летальным исходом | – | Редко | – | |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Немеланомный рак кожи и губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи) | – | – | Неизвестно |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | – | Нечасто | – |
Тромбоцитопения | – | Редко | Очень редко | |
Тромбоцитопеническая пурпура | – | – | Неизвестно | |
Эозинофилия | – | Редко | – | |
Апластическая анемия | – | – | Очень редко | |
Гемолитическая анемия | – | – | Очень редко | |
Недостаточность костного мозга | – | – | Неизвестно | |
Лейкопения | – | – | Очень редко | |
Агранулоцитоз | – | – | Очень редко | |
Нарушения со стороны иммунной системы | Обострение симптомов системной красной волчанки | Редко | – | Неизвестно |
Некротизирующий васкулит (васкулит и кожный васкулит) | – | – | Неизвестно | |
Анафилактические реакции | – | Редко | Неизвестно (вплоть до шока) | |
Гиперчувствительность | – | Редко | – | |
Нарушения со стороны эндокринной системы | Манифестация латентно протекающего сахарного диабета | – | – | Часто |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Гипокалиемия | Нечасто | – | Очень часто |
Гиперкалиемия | – | Нечасто | – | |
Гипонатриемия | Редко | – | Очень часто | |
Гиперурикемия | Редко | – | Часто (в том числе с развитием приступа подагры) | |
Гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом) | – | Редко | – | |
Гиповолемия | – | – | Неизвестно | |
Нарушение электролитного баланса | – | – | Неизвестно | |
Снижение аппетита | – | – | Неизвестно | |
Гипергликемия и глюкозурия у пациентов с сахарным диабетом, снижение толерантности к глюкозе | – | – | Неизвестно | |
Гиперлипидемия | – | – | Неизвестно | |
Гипомагниемия | – | – | Очень часто | |
Гиперкальциемия | – | – | Очень часто | |
Гипохлоремический алкалоз | – | – | Очень часто | |
Нарушения психики | Тревога | Нечасто | – | – |
Депрессия | Редко | – | – | |
Возбудимость | – | – | Неизвестно | |
Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение | Часто | – | Редко |
Синкопе/обморок | Нечасто | Нечасто | Нечасто (обычно при применении в высоких дозах) | |
Парестезия | Нечасто | – | Редко | |
Нарушения сна | Редко | – | – | |
Бессонница | Редко | Нечасто | – | |
Головная боль | – | – | Редко | |
Сонливость | – | Редко | Неизвестно | |
Спутанность | – | – | Неизвестно | |
Депрессия | – | Нечасто | – | |
Тревожность | – | Редко | – | |
Нарушения со стороны органа зрения | Нарушение зрения | Редко | Редко | – |
Ксантопсия | – | – | Неизвестно | |
Преходящая нечеткость зрения | – | – | Редко | |
Острая миопия | – | – | Неизвестно | |
Размытое зрение | Редко | – | – | |
Острый приступ закрытоугольной глаукомы | – | – | Неизвестно | |
Хориоидальный выпот | – | – | Неизвестно | |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Вертиго | Нечасто | Редко | Редко |
Нарушения со стороны сердца | Аритмии | Нечасто | – | – |
Тахикардия | Нечасто | Редко | – | |
Брадикардия | – | Нечасто | Нечасто | |
Нарушения со стороны сосудов | Выраженное снижение АД (включая ортостатическую гипотензию) | Нечасто | Нечасто | Нечасто |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | Нечасто | Нечасто | – |
Интерстициальная пневмония | – | – | Нечасто | |
Респираторный дистресс синдром, включая пневмонит и некардиогенный отек легких | Редко | – | Очень редко | |
Пневмонит | Очень редко | – | – | |
Отек легких | Очень редко | – | – | |
Кашель | – | Нечасто | – | |
Интерстициальное заболевание легких | – | Очень редко | – | |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Диарея | Нечасто | Нечасто | Часто |
Сухость во рту | Нечасто | Редко | – | |
Метеоризм | Нечасто | Нечасто | – | |
Боль в животе | Редко | Нечасто | – | |
Запор | Редко | – | Часто | |
Диспепсия | Редко | Нечасто | – | |
Рвота | Редко | Нечасто | Часто | |
Гастрит | Редко | – | – | |
Дискомфорт в животе | – | Редко | Часто | |
Панкреатит | – | – | Нечасто | |
Тошнота | – | – | Часто | |
Потеря аппетита | – | – | Часто | |
Анорексия | – | – | Часто | |
Боль в верхних отделах живота | – | – | Часто | |
Сиаладенит | – | – | Неизвестно | |
Жажда (обычно при применении в высоких дозах) | – | – | Очень часто | |
Дисгевзия | – | Редко | – | |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нарушение функции печени/патология печени | Редко | Редко | – |
Желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха) | – | – | Редко | |
Холецистит | – | – | Нечасто | |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Ангионевротический отек (включая случаи с летальным исходом) | Редко | Редко | – |
Эритема | Редко | Редко | – | |
Кожный зуд | Редко | Нечасто | Нечасто | |
Кожная сыпь | Редко | Нечасто | Нечасто | |
Гипергидроз | Редко | Нечасто | – | |
Крапивница | Редко | Редко | Неизвестно | |
Экзема | – | Редко | – | |
Лекарственная сыпь | – | Редко | – | |
Токсическая кожная сыпь | – | Редко | – | |
Фотосенсибилизация | – | – | Нечасто | |
Пурпура | – | – | Неизвестно | |
Синдром Стивенса‑Джонсона | – | – | Неизвестно | |
Алопеция | – | – | Неизвестно | |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Боль в спине | Нечасто | Нечасто (например, радикулит) | – |
Спазмы мышц | Нечасто | Нечасто | – | |
Миалгия | Нечасто | Нечасто | – | |
Артралгия | Редко | Редко | – | |
Боль в конечностях | Редко | Редко | – | |
Боль в сухожилиях (тендинитоподобные симптомы) | – | Редко | – | |
Судороги | – | – | Редко | |
Мышечная слабость (обычно при применении в высоких дозах) | – | – | Редко | |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) | Нечасто | Нечасто | – |
Нарушение функции почек | – | – | Неизвестно | |
Интерстициальный нефрит | – | – | Неизвестно | |
Почечная недостаточность | – | – | Неизвестно | |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Эректильная дисфункция | Нечасто | – | – |
Снижение потенции | – | – | Неизвестно | |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Боль в грудной клетке | Нечасто | Нечасто | – |
Астения (слабость) | – | Нечасто | – | |
Гриппоподобные симптомы | Редко | Редко | – | |
Боль | Редко | – | Неизвестно | |
Лихорадка | – | – | Неизвестно | |
Усталость | – | – | Очень часто | |
Лабораторные и инструментальные данные | Повышение концентрации мочевой кислоты | Нечасто | Редко | – |
Повышение концентрации креатинина в плазме крови | Редко | Нечасто | – | |
Повышение активности «печеночных» ферментов | Редко | Редко | – | |
Повышение активности креатинфосфокиназы | Редко | Редко | – | |
Снижение гемоглобина в крови | – | Редко | – | |
Повышение концентрации холестерина или триглицеридов в сыворотке крови (обычно при применении в высоких дозах) | – | – | Неизвестно |
Таблетки двухслойные, один слой белого цвета, другой - розового цвета, с возможными вкраплениями, круглые, двояковыпуклые.
1 таб.
гидрохлоротиазид 12.5 мг
телмисартан 80 мг
Вспомогательные вещества: маннитол - 327.7 мг, повидон К25 - 21.6 мг, кросповидон - 12 мг, магния стеарат - 8.5 мг, меглюмин - 24 мг, натрия гидроксид - 6.7 мг, лактозы моногидрат - 49.84 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 32 мг, гипромеллоза - 3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 2 мг, железа оксид желтый (Е172) - 0.17 мг.
14 шт. - блистеры Ал/Ал (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры Ал/Ал (7) - пачки картонные.