Актемра концентрат флакон 20 мг/ мл фл.4 мл 1 шт

ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с MT и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов;

активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ;

активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ;

лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у госпитализированных взрослых пациентов, получающих системные ГКС, которым требуется поддерживающая терапия кислородом или ИВЛ.

Фармакокинетика (ФК) тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения тоцилизумаба приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, T_1/2 тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации. Популяционный ФК-анализ, проведенный во всех популяциях пациентов, не выявил связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу.

Ревматоидный артрит (РА)

ФК тоцилизумаба сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с РА.

Таблица 1

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с РА

*На протяжении 4 недель.

При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба и конечный T_1/2 составляет приблизительно 21,5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). В то время как после в/в введения C_max дозозависимо увеличивается между дозами 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели, более чем дозозависимое увеличение наблюдалось для C_mean и C_trough. В равновесном состоянии значения C_mean и C_trough были в 3,2 и 32 раза выше при применении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Коэффициенты накопления AUC и C_max после многократного применения тоцилизумаба в дозах 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели были ниже, чем коэффициенты накопления C_trough (2,62 и 2,47), благодаря участию нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба.

Более 90% равновесного состояния при C_max достигается после первой в/в инфузии; 90% равновесное состояние при AUC_τ и C_mean достигается после первой и третьей в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 и 8 мг/кг, соответственно; приблизительно 90% равновесное состояние при C_trough достигается после четвертой в/в инфузии тоцилизумаба.

Масса тела является значимым фактором, влияющим на ФК тоцилизумаба. При в/в инфузии, рассчитанной в мг/кг, у пациента с массой тела ≥100 кг ожидается более высокая средняя экспозиция в равновесном состоянии по сравнению со средним значением в популяции пациентов. Таким образом, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. «Способ применения и дозы»).

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 12-й неделе при введении в дозе 10 мг/кг (масса тела <30 кг) и к 16-й неделе при введении в дозе 8 мг/кг (масса тела ≥30 кг).

Таблица 2

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с пЮИА

*На протяжении 4 недель.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 8-й неделе при введении в дозе 12 и 8 мг/кг 1 раз в 2 недели.

Таблица 3

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с сЮИА

*На протяжении 2 недель

ФК-параметры тоцилизумаба у пациентов в возрасте до 2 лет были сопоставимы с ФК-параметрами у пациентов старше 2 лет с массой тела <30 кг при в/в применении тоцилизумаба (в дозе 12 мг/кг каждые 2 недели).

COVID-19

Фармакокинетику тоцилизумаба у взрослых пациентов с COVID-19 оценивали в исследованиях WA42380 (COVACTA) и CA42481 (MARIPOSA) посредством популяционного ФК-анализа, в который было включено 380 взрослых пациентов. Пациенты получали 1 или 2 в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, которые вводили с интервалом как минимум 8 часов.

Таблица 4

Расчетные средние (±СО) ФК-параметры после в/в введения тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг

В ходе популяционного ФК-анализа масса тела и тяжесть заболевания были определены как значимые ковариаты, которые оказывают влияние на ФК тоцилизумаба. При режиме дозирования тоцилизумаба 8 мг/кг и максимальной дозой 800 мг в рамках отдельной категории порядковой шкалы (ПШ) у пациентов с массой тела менее 60 кг экспозиция была на 20% ниже, по сравнению с пациентами со средней массой тела 80 кг. Экспозиция у пациентов с массой тела более 100 кг находилась в том же диапазоне экспозиций, что и у пациентов со средней массой тела 80 кг. Для пациента с массой тела 80 кг экспозиция снижалась с увеличением тяжести заболевания, для каждой последующей категории ПШ экспозиция соответственно снижалась на 13%.

Распределение

После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере — 2,9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,4 л.

У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,98 л, в периферической камере — 2,1 л, а объем распределения в равновесном состоянии — 4,08 л.

У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,87 л, в периферической камере — 2,14 л, а объем распределения в равновесном состоянии — 4,01 л.

У взрослых пациентов с COVID-19 объем распределения в центральной камере составляет 4,52 л, в периферической камере — 4,23, таким образом, объем распределения — 8,75 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч у пациентов с РА, 5,8 мл/ч у детей с пЮИА и 5,7 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Так как общий клиренс зависит от сывороточной концентрации тоцилизумаба, T_1/2 тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации.

При РА зависимый от концентрации кажущийся T_1/2 для тоцилизумаба в равновесном состоянии в дозе 4 мг/кг один раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели — до 13 дней. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба и конечный T_1/2 составляет приблизительно 21,5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов).

У детей с пЮИА эффективный T_1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг или в дозе 10 мг/кг для детей с массой тела <30 кг) составляет до 17 дней.

У детей с сЮИА эффективный T_1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 и 12 мг/кг) составляет до 16 дней.

У взрослых пациентов с COVID-19 сывороточные концентрации были ниже предела количественного определения по прошествии 35 дней (в среднем) после введения одной инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг. Средний линейный клиренс в популяционном ФК-анализе составил 17,6 мл/ч у пациентов с категорией 3 ПШ (пациенты, которым требуется поддерживающая терапия кислородом) на исходном уровне, 22,5 мл/ч у пациентов с категорией 4 ПШ (пациенты, которым требуется высокопоточная кислородная терапия или неинвазивная вентиляция легких) на исходном уровне, 29 мл/ч у пациентов с категорией 5 ПШ (пациенты, которым требуется ИВЛ) на исходном уровне, 35 мл/ч у пациентов с категорией 6 ПШ (пациенты, которым требуется ЭКМО или ИВЛ и дополнительная поддержка органов) на исходном уровне.

ФК у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. ФК тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью. Специальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов с РА, учтенных в популяционном ФК-анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.

Пол, раса, пожилой возраст. Популяционный ФК-анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на ФК тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Исследования взаимодействий были проведены только у взрослых пациентов.

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10–25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ.

Популяционные ФК-анализы не выявили какого-либо воздействия МТ, НПВП или ГКС на клиренс тоцилизумаба.

Экспрессия печеночных изоферментов системы CYP450 подавляется под действием цитокинов, таких как ИЛ-6, которые стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

В исследовании у пациентов с РА концентрация симвастатина (CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью развития синдрома отмены ГКС, предназначенных для приема внутрь), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для поддержания терапевтического эффекта может потребоваться коррекция их дозы.

Учитывая длительный T_1/2 тоцилизумаба, его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Лечение должны назначать медицинские специалисты, имеющие опыт в постановке диагноза и терапии РА, COVID-19, сЮИА и пЮИА.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Стандартный режим дозирования

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг 1 раз в четыре недели.

Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг (см. «Фармакокинетика»).

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. «Особые указания»)

- Повышение активности печеночных ферментов

Доступные данные о передозировке препарата Актемра^® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра^® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе;

активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез), за исключением COVID-19;

комбинация с ингибиторами ФНО-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО-антителами;

повышение активности печеночных ферментов в ≥10 раз от ВГН; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1·10⁹/л; число тромбоцитов <50·10³/мкл (COVID-19).

детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом.

детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом;

детский возраст до 18 лет для пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) (данные отсутствуют).

С осторожностью: рецидивирующие или хронические инфекции в анамнезе, а также сопутствующие заболевания (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких), предрасполагающие к развитию инфекций; язвенное поражение органов ЖКТ или дивертикулит в анамнезе; активное заболевание печени или печеночная недостаточность; показатели АЛТ или АСТ, превышающие ВГН более чем в 1,5 раза; уровень тромбоцитов ниже 100·10³/мкл.

Беременность. Безопасность и эффективность применения препарата Актемра^® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра^®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей не известно (см. «Фармакодинамика»). Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли препарат Актемра^® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения. При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

По рецепту.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Актемра^®) и номер серии.

РА, пЮИА и сЮИА

Инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. препарат Актемра^®), отмечались серьезные случаи возникновения инфекций, некоторые из них сопровождались летальным исходом (см. «Побочные действия»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра^® пациентам с активными инфекциями (см. «Противопоказания»). Введение препарата Актемра^® должно быть приостановлено в случае развития у пациента серьезной инфекции, до момента взятия инфекции под контроль (см. «Побочные действия»). Медицинским работникам следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Актемра^® у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также с сопутствующими заболеваниями (например, дивертикулитом, сахарным диабетом и интерстициальным заболеванием легких), предрасполагающими к развитию инфекций.

Следует проявлять особую осторожность с целью своевременного выявления серьезных инфекций у пациентов, получающих терапию биологическими препаратами, поскольку признаки и симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Следует учитывать влияние тоцилизумаба на уровень СРБ, число нейтрофилов и на признаки и симптомы развития инфекций при обследовании пациента на предмет возможного развития инфекции.

Необходимо проинструктировать пациентов (включая детей раннего возраста с сЮИА или пЮИА, которые не всегда способны описать симптомы) и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью обеспечения быстрой диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулез. Как и при назначении других биологических препаратов, перед началом терапии препаратом Актемра^® пациенты с РА, сЮИА и пЮИА должны пройти обследование на латентный туберкулез. Пациенты, у которых был выявлен латентный туберкулез, должны пройти стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра^®. Лечащему врачу следует помнить о риске получения ложноотрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы и квантиферонового теста, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями или ослабленным иммунитетом.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обратиться к врачу, если признаки/симптомы (например, стойкий кашель, истощение/снижение массы тела, субфебрильная температура), указывающие на туберкулезную инфекцию, возникают во время или после терапии препаратом Актемра^®.

Реактивация вирусных инфекций. Были описаны случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита B) при применении биологических препаратов для лечения РА. Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования тоцилизумаба.

Осложнения дивертикулита. О случаях перфорации дивертикула, как осложнения дивертикулита при применении препарата Актемра^® у пациентов с РА, сообщалось нечасто (см. «Побочные действия»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра^® у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с симптомами, возможно указывающими на осложнения дивертикулита, такими как боль в животе, кровотечение и/или необъяснимые изменения в частоте и характере стула, сопровождающиеся повышением температуры тела, должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть связан с перфорацией ЖКТ.

Реакции гиперчувствительности. При инфузии препарата Актемра^® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см. «Побочные действия»). Такие реакции могут быть более тяжелыми и потенциально летальными у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности во время предшествующих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными препаратами. Должно быть предусмотрено наличие необходимого оборудования и персонала для оказания экстренной помощи в случае развития анафилактической реакции во время терапии препаратом Актемра^®. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции введение препарата Актемра^® следует немедленно прекратить, при этом терапия препаратом Актемра^® должна быть отменена.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность. Терапия препаратом Актемра^®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность при назначении терапии пациентам с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Гепатотоксичность. При лечении препаратом Актемра^® часто наблюдалось преходящее или периодическое легкое и умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (см. «Побочные действия»). Частота возникновения такого повышения возрастала при применении препарата Актемра^® совместно с препаратами, обладающими потенциально гепатотоксическим действием (например, МТ). При наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность выполнения других функциональных печеночных проб, включая оценку уровня билирубина.

При применении препарата Актемра^® наблюдалось серьезное лекарственное поражение печени, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. «Побочные действия»). Серьезные поражения печени отмечались в интервале от 2 недель до >5 лет после начала терапии препаратом Актемра^®. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов поражения печени.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра^® у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1,5 раза. Терапия препаратом Актемра^® не рекомендуется при показателях АЛТ или

АСТ, превышающих ВГН более чем в 5 раз у пациентов с РА, пЮИА и сЮИА.

У пациентов с РА, пЮИА и сЮИА следует контролировать АЛТ/АСТ каждые 4–8 недель на протяжении первых 6 месяцев после начала терапии, а в дальнейшем — каждые 12 недель. Рекомендации по дозированию, а также отмене препарата Актемра^® в зависимости от активности трансаминаз, представлены в разделе «Способ применения и дозы». Следует прекратить лечение препаратом Актемра^® при повышении показателей АЛТ или АСТ в 3–5 раз выше ВГН, подтвержденном повторным анализом.

Отклонения показателей общего анализа крови. После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с МТ наблюдалось снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. «Побочные действия»). Может быть повышен риск развития нейтропении у пациентов, которые ранее получали лечение антагонистом ФНО.

Пациентам, ранее не получавшим лечение препаратом Актемра^®, не рекомендуется начинать лечение с АЧН менее 2·10⁹/л. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра^® у пациентов с низким уровнем тромбоцитов (т.е. с уровнем тромбоцитов ниже 100·10³/мкл). У пациентов с РА, сЮИА и пЮИА с АЧН <0,5·10⁹/л или числом тромбоцитов <50·10³/мкл продолжать лечение не рекомендуется.

Тяжелая нейтропения может быть связана с повышенным риском развития серьезных инфекций, хотя до настоящего времени в клинических исследованиях препарата Актемра^® не было выявлено четкой связи между снижением числа нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций.

У пациентов с РА следует контролировать показатели нейтрофилов и тромбоцитов в период с 4-й по 8-ю неделю после начала терапии и в дальнейшем в соответствии со стандартами клинической практики. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от АЧН и уровня тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с сЮИА и пЮИА показатели нейтрофилов и тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии со стандартами клинической практики (см. «Способ применения и дозы»).

Показатели липидного обмена. У пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось повышение показателей липидного обмена, включая общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды (см. «Побочные действия»). У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение концентрации общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

При РА, пЮИА и сЮИА следует оценивать показатели липидного обмена у пациентов в период с 4 по 8 неделю после начала терапии препаратом Актемра^®. При ведении пациентов следует руководствоваться локальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Нарушения со стороны нервной системы. Врачи должны проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на дебют демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время влияние препарата Актемра^® на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС не известно.

Злокачественные новообразования. У пациентов с РА повышен риск развития злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие лекарственные препараты могут повышать риск развития злокачественных новообразований.

Иммунизация. Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра^®, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. В рандомизированном открытом исследовании у взрослых пациентов с РА, получавших терапию препаратом Актемра^® и МТ, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию МТ. Всем пациентам, особенно пациентам с сЮИА и пЮИА, рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок до начала лечения препаратом Актемра^®. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующим национальным календарем прививок) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра^®.

Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с РА имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому факторы риска (например, повышение артериального давления, гиперлипидемия) должны контролироваться в рамках стандартного лечения.

Комбинация с антагонистами ФНО. Опыт применения препарата Актемра^® с антагонистами ФНО или другими биологическими препаратами для лечения пациентов с РА, сЮИА или пЮИА отсутствует. Не рекомендуется применять препарат Актемра^® с другими биологическими препаратами.

Содержание натрия. Данный препарат содержит 1,17 ммоль (или 26,55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия. Данный лекарственный препарат в дозах менее 1025 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т. е. практически не содержит натрий.

COVID-19

При новой коронавирусной инфекции COVID-19 препарат Актемра^® следует применять в условиях стационара.

Эффективность применения препарата Актемра^® не была установлена при лечении пациентов с COVID-19, у которых не был повышен уровень СРБ (см. «Фармакодинамика»).

Препарат Актемра^® не должен назначаться пациентам с COVID-19, не получающим системные ГКС, поскольку в этой подгруппе нельзя исключить увеличение уровня смертности (см. «Фармакодинамика»).

Инфекции. Пациентам с COVID-19 не следует назначать препарат Актемра^®, если у них имеется какая-либо другая сопутствующая тяжелая активная инфекция. Медицинским работникам следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра^® у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях (например, при дивертикулите, сахарном диабете и интерстициальном заболевании легких), предрасполагающих к развитию инфекций.

Гепатотоксичность. У госпитализированных пациентов с COVID-19 может быть повышена активность АЛТ или АСТ. Полиорганная недостаточность с поражением печени признана осложнением тяжелой формы COVID-19. При принятии решения о применении тоцилизумаба следует сбалансировать потенциальную пользу, получаемую от лечения COVID-19, с потенциальным риском неотложной терапии тоцилизумабом. У пациентов с COVID-19 с повышением активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 10 раз, применение препарата Актемра^® не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 следует мониторировать активность АЛТ/АСТ в соответствии с текущей стандартной клинической практикой.

Отклонения показателей общего анализа крови. У пациентов с COVID-19 с АЧН <1·10⁹/л или числом тромбоцитов <50·10³/мкл лечение не рекомендуется. Показатели нейтрофилов и тромбоцитов следует мониторировать в соответствии с текущей стандартной клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

Дети

Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА. Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях применение тоцилизумаба у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра^® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями (наблюдались у ≥5% пациентов, получавших тоцилизумаб в виде монотерапии или в комбинации с БПВП для лечения РА, сЮИА и пЮИА) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артериальная гипертензия и повышение активности АЛТ.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями были серьезные инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями (наблюдались у ≥5% пациентов, получавших тоцилизумаб для лечения COVID-19) были повышение активности печеночных трансаминаз, запор и инфекция мочевыводящих путей.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и/или при пострегистрационном применении препарата Актемра^® на основании спонтанных сообщений, случаев, описанных в литературных источниках, и случаев, наблюдаемых в рамках программ неинтервенционных исследований, представлены в таблицах 5 и 6 в соответствии с системно-органной классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты развития нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000). В каждой группе (по частоте возникновения) нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени их серьезности.

РА

Профиль безопасности тоцилизумаба был изучен в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования II, III, IV и V), 1 контролируемом исследовании с применением МТ (исследование I) и в ходе расширенных периодов к данным исследованиям (см. «Фармакодинамика»).

Двойной слепой контролируемый период исследования составил 6 месяцев в четырех исследованиях (исследования I, III, IV и V) и до 2 лет в одном исследовании (исследование II). В двойных слепых контролируемых исследованиях 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с МТ, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с МТ или другими БПВП и 288 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии.

Популяция пациентов с длительной экспозицией препарата включает всех пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу тоцилизумаба во время двойного слепого контролируемого периода или во время открытого расширенного периода. Из 4009 пациентов в данной популяции 3577 пациентов получали терапию в течение по меньшей мере 6 месяцев, 3296 пациентов — в течение по меньшей мере одного года, 2806 пациентов — в течение по меньшей мере 2 лет и 1222 пациента — в течение 3 лет.

Таблица 5

Перечень нежелательных реакций, наблюдавшихся у пациентов с РА, получавших тоцилизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с МТ или другими БПВП в период проведения двойного слепого контролируемого исследования или при пострегистрационном применении

• J12.8 - Другая вирусная пневмония
• J12.9 - Вирусная пневмония неуточненная
• M06.9 - Ревматоидный артрит неуточненный
• M08 - Юношеский [ювенильный] артрит
• M08.2 - Юношеский артрит с системным началом
• M08.3 - Юношеский полиартрит (серонегативный)
• M08.8 - Другие юношеские артриты

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей, бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.

1 мл 1 фл.
тоцилизумаб 20 мг 80 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 0.5 мг, сахароза - 50 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - q.s., натрия дигидрофосфата дигидрат - q.s., вода д/и - q.s.