Оргалутран раствор для подкожного введения 0,25 мг/0,5 мл шпр.0,5 мл 1 шт

Профилактика преждевременного пикового повышения секреции ЛГ у женщин при индукции овуляции (суперовуляции) в программах лечения бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Фармакокинетические параметры после многократного подкожного введения препарата Оргалутран^® (один раз в день ежедневно) схожи с аналогичными показателями после однократного введения. После повторных дозировок 0,25 мг/сут стационарные концентрации примерно 0,6 нг/мл достигались в течение 2–3 суток. Фармакокинетический анализ демонстрирует обратную зависимость между массой тела и концентрациями ганиреликса в плазме крови.

Всасывание и распределение

После однократного подкожного введения 0,25 мг препарата Оргалутран^® концентрация ганиреликса в плазме крови быстро увеличивается и достигает максимального уровня (С_max) около 15 нг/мл в течение 1–2 часов (T_max). Абсолютная биодоступность препарата Оргалутран^® после подкожного введения составляет 91%.

Метаболизм

Основным соединением, циркулирующим в плазме, является ганиреликс. Ганиреликс также является основным соединением, обнаруживаемым в моче. В кале содержатся только метаболиты. В кале содержатся только метаболиты, которые образованы путем ферментативного гидролиза ганиреликса с образованием небольших пептидных фрагментов. Метаболический профиль препарата Оргалутран^® у людей сходен с таковым у животных.

Выведение

Период полувыведения (T_1/2) составляет примерно 13 ч, и клиренс составляет примерно 2,4 л/ч. Препарат выводится через кишечник (около 75%) и почками (около 22%).

Пульсирующее высвобождение ГнРГ стимулирует синтез и секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. Частота выбросов ЛГ в среднюю и позднюю фолликулярную фазу — примерно 1 выброс в час. Эти пульсации сопровождаются кратковременным повышением уровня ЛГ в сыворотке. В середине цикла значительное повышение высвобождения ГнРГ приводит к подъему уровня ЛГ, который инициирует ряд физиологических процессов, включая овуляцию, возобновление мейоза в ооците, лютеинизацию. Лютеинизация приводит к повышению уровня прогестерона в сыворотке с сопутствующим снижением уровня эстрадиола.

Ганиреликса ацетат конкурентно блокирует рецепторы ГнРГ гонадотрофов аденогипофиза. Вызывает быстрое обратимое подавление секреции эндогенных гонадотропинов гипофизом без начальной стимуляции их высвобождения. Угнетение секреции ЛГ более выражено, чем супрессия секреции ФСГ. После прекращения введения ганиреликса уровень ЛГ и ФСГ полностью возвращается к исходным значениям в течение 48 ч.

Фармакокинетика ганиреликса ацетата оценивалась при его п/к введении в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки ежедневно на протяжении 7 дней здоровым женщинам-добровольцам (n=15). После п/к введения быстро абсорбируется, C_max достигается примерно в течение 1 ч и составляет после однократного п/к введения 14,8±3,2 нг/мл. Абсолютная биодоступность после однократного введения 0,25 мг составляет 91,1%, объем распределения — 43,7±11,4 л. Связывание с белками плазмы in vitro составляет 81,9%. Равновесная концентрация в крови достигается через 3 дня лечения. Фармакокинетика является дозозависимой в диапазоне доз 0,125–0,5 мг.

Исследование метаболизма ганиреликса ацетата показало, что после однократного в/в введения радиоактивно меченного вещества здоровым женщинам-добровольцам ЛС определяется в плазме (50–70% общей радиоактивности) вплоть до 4 ч после инъекции и в моче (17,1–18,4% дозы) вплоть до 24 ч. В фекалиях в неизмененном виде не обнаруживается, но определяется в виде 1–4 пептида и 1–6 пептида. При исследовании экскреции ганиреликса ацетата выявлено, что после в/в однократного введения 1 мг ¹⁴C-ганиреликса ацетата в среднем 97,2% радиоактивности обнаруживается в фекалиях и моче (75,1% и 22,1%, соответственно) в течение 288 ч после введения, причем экскреция с мочой завершается фактически в течение 24 ч, тогда как кривая, отражающая экскрецию с фекалиями, выходит на плато через 192 ч после инъекции.

Т_1/2 составляло 12,8±4,3 ч при однократном и 16,2±1,6 ч при многократном п/к введении здоровым женщинам-добровольцам (n=15).

Клинические исследования

Эффективность ганиреликса ацетата оценивалась в контролируемых клинических исследованиях с включением пациенток с нормальным эндокринным статусом, а также нормальными характеристиками УЗИ органов малого таза. Критериями исключения из исследования были синдром поликистозных яичников, а также незначительный овариальный резерв или его отсутствие.

При проведении клинических исследований использовали рекомбинантный фоллитропин бета для инъекций, который вводили по утрам, начиная со 2–3-го дня менструального цикла в дозе 150 МЕ. Утром 7–8-го дня цикла, т.е. начиная с 6-го дня введения рекомбинантного ФСГ (рекФСГ) вводили ганиреликса ацетат, при этом дозу рекФСГ корректировали в зависимости от индивидуального ответа яичников на стимуляцию. Введение рекФСГ и ганиреликса продолжали до момента, когда по крайней мере 3 фолликула достигали размера 17 мм и более, после чего для финального созревания фолликулов вводили человеческий гонадотропин хорионический (чГХ) и прекращали введение рекФСГ и ганиреликса. Ооциты извлекали и проводили ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение) или ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида).

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании была выявлена оптимальная доза ЛС, необходимая для предупреждения преждевременного высвобождения ЛГ при контролируемой овариальной гиперстимуляции. В исследовании участвовали 332 пациентки, которым проводили контролируемую овариальную гиперстимуляцию с применением рекФСГ. Ганиреликса ацетат использовали в дозах от 0,0625 мг до 2 мг. К моменту введения чГХ медиана сывороточного уровня ЛГ снижалась с увеличением дозы ганиреликса, а медианы (в скобках указаны 5–95 процентили) уровней в сыворотке Е₂ (17-бета-эстрадиол) составляли 1475 (645–3720), 1110 (424–3780) и 1160 (384–3910) пг/мл при дозах ганиреликса 0,0625; 0,125 и 0,25 мг, соответственно. Более низкие пики концентраций Е₂, равные 823, 703 и 441 пг/мл определялись при более высоких дозах ганиреликса ацетата — 0,5; 1 и 2 мг, соответственно. Самая высокая частота имплантации эмбрионов (21,9%) и наступления беременности (25%) была отмечена при дозе ганиреликса 0,25 мг.

Кратковременное повышение ЛГ не было опасным для достижения беременности при использовании доз ганиреликса 0,125 мг (3 из 6 пациенток) и 0,25 мг (1/1). Кроме того, ни у кого из пациенток при отмеченном повышении ЛГ ≥10 МЕ/л не отмечалось преждевременной лютеинизации (оценивалась по уровню плазменного прогестерона, превышающему 2 нг/мл).

В мультицентровом открытом рандомизированном исследовании оценки эффективности и безопасности ганиреликса (с включением в исследование 463 пациенток, получавших п/к инъекции ганиреликса в дозе 0,25 мг) преждевременный выброс ЛГ до введения чГХ (повышение ЛГ ≥10 МЕ/л с сопутствующим значимым повышением прогестерона сыворотки более 2 нг/мл или значимым снижением эстрадиола сыворотки) наблюдался менее чем в 1% случаев.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования токсичности ганиреликса ацетата на животных с целью оценки его потенциальной канцерогенности не проведены. Не индуцировал мутаций в тесте Эймса (S.typhimurium и E.coli) и хромосомных аберраций in vitro в тесте с использованием клеток яичников китайских хомячков.

Исследований взаимодействия ганиреликса с другими лекарственными препаратами не проводилось. Нельзя исключить возможность взаимодействия ганиреликса с широко применяемыми лекарственными средствами, включая гистаминомиметики. Следует проинформировать лечащего врача о лекарственных препаратах, которые пациентка получала до начала терапии препаратом Оргалутран^® или продолжает получать на фоне его применения.

Препарат Оргалутран^® может назначаться только врачом, имеющим опыт в лечении бесплодия. Контролируемая стимуляция овуляции препаратом ФСГ может быть начата на 2‑й или 3‑й день менструального цикла. Препарат Оргалутран^® в дозе 0,25 мг вводится подкожно 1 раз в сутки, начиная с 6‑го дня применения препарата ФСГ. В случае повышенной реакции яичников на стимуляцию, для предупреждения преждевременного повышения уровня ЛГ, лечение препаратом Оргалутран^® следует начинать с 5‑го дня применения препаратов ФСГ. Начало терапии препаратом Оргалутран^® может быть отложено при отсутствии роста фолликулов.

Препарат Оргалутран^® и препарат ФСГ должны вводиться приблизительно в одно и то же время. Препараты не должны смешиваться в одном шприце, и для их введения следует использовать разные участки тела.

Корректировку дозы ФСГ следует проводить на основании числа и размеров растущих фолликулов, а не концентрации эстрадиола в плазме крови. Ежедневное применение препарата Оргалутран^® должно продолжаться до момента образования достаточного количества фолликулов соответствующего размера. Окончательное созревание фолликулов может быть инициировано путем введения препарата человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ). Учитывая период полувыведения ганиреликса, интервал между инъекциями препарата Оргалутран^® так же, как и время между последней инъекцией препарата Оргалутран^® и инъекцией ХГЧ, не должен превышать 30 ч, иначе может иметь место преждевременный пик ЛГ. Следовательно, при введении препарата Оргалутран^® по утрам его применение должно быть продолжено, в т.ч. включая и день введения ХГЧ. При назначении препарата Оргалутран^® по вечерам последняя его инъекция должна быть сделана вечером дня, предшествующего дню введения ХГЧ.

Препарат Оргалутран^® продемонстрировал безопасность и эффективность применения у женщин, проходящих повторные циклы индукции овуляции.

Поддержку лютеиновой фазы следует проводить в соответствии с методикой, принятой в клинике лечения бесплодия.

Применение препарата в особых клинических группах пациенток

Нарушение функции почек

Опыт применения препарата Оргалутран^® у пациенток с нарушенной функцией почек отсутствует, поскольку они были исключены из клинических исследований.

Соответственно, применение препарата Оргалутран^® у пациенток с почечной недостаточностью средней тяжести и тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата Оргалутран^® у пациенток с нарушенной функцией печени отсутствует, поскольку они были исключены из клинических исследований.

Соответственно, применение препарата Оргалутран^® у пациенток с печеночной недостаточностью средней тяжести и тяжелой степени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Применение препарата Оргалутран^® у детей не соотносится с показанием.

Инструкции по введению препарата

Препарат Оргалутран^® следует вводить подкожно, предпочтительно в переднюю поверхность бедра. Место инъекции следует менять для предотвращения липоатрофии. Пациентка может вводить препарат самостоятельно при условии, что она соответствующим образом проинструктирована и может проконсультироваться со специалистом.

Нельзя использовать раствор, если он непрозрачен или содержит посторонние примеси.

Обработка участка введения

Вымойте руки с мылом.

Обработайте место инъекции (участок кожи диаметром примерно 5 см вокруг того места, куда должна войти игла) при помощи тампона, пропитанного спиртом, и дайте высохнуть, по крайней мере, 1 минуту.

Введение иглы

Удалите колпачок с иглы.

Указательным и большим пальцами сделайте кожную складку. Введите иглу в основание складки кожи под углом 45° к ее поверхности.

После каждой инъекции меняйте место введения препарата.

Проверка правильного положения иглы

Мягко потяните поршень на себя для того, чтобы проверить, правильно ли введена игла.

В случае наличия крови в шприце не вводите препарат, а извлеките шприц, а к месту инъекции приложите тампон, пропитанный спиртом, на 1–2 мин.

Не используйте этот шприц. Начните введение препарата с новым шприцем.

Введение раствора

Если игла расположена правильно, медленно надавите на поршень так, чтобы раствор был введен подкожно.

Извлечение шприца

Извлеките шприц и сразу же приложите тампон, пропитанный спиртом, прижимая его к месту инъекции.

Используйте шприц только один раз.

При пропуске времени введения препарата

Нельзя вводить двойную дозу препарата для того, чтобы восполнить пропущенную инъекцию.

Если пациентка вспомнила, что забыла сделать инъекцию препарата, то следует ввести препарат как можно скорее.

Если задержка с введением препарата Оргалутран^® составляет более 6 ч (т.е. интервал между введениями препарата более 30 ч), пациентке следует немедленно ввести препарат и как можно скорее проконсультироваться с врачом.

Передозировка препарата Оргалутран^® может привести к увеличению времени его действия. В этом случае введение препарата Оргалутран^® должно быть (временно) прекращено и пациентке следует обратиться к врачу.

-        Гиперчувствительность к ганиреликсу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;

-        повышенная чувствительность к натуральному каучуковому латексу (см. раздел «Особые указания»);

-        повышенная чувствительность к ГнРГ или любому другому аналогу ГнРГ;

-        почечная или печеночная недостаточность средней тяжести и тяжелой степени;

-        беременность;

-        период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациенток с признаками и клиническими симптомами активных аллергических состояний.

Применение препарата Оргалутран^® во время беременности и период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Отпускают по рецепту.

Женщинам с признаками и симптомами активных аллергических состояний следует соблюдать особую осторожность. В зарегистрированных случаях реакции гиперчувствительности (как генерализованные, так и локальные) возникали при введении первой дозы препарата Оргалутран^®. Эти реакции включали в себя анафилаксию (включая анафилактический шок), ангионевротический отек и крапивницу (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности следует отменить применение препарата Оргалутран^® и назначить надлежащее лечение. При отсутствии клинической практики лечение препаратом Оргалутран^® не показано женщинам с тяжелыми аллергическими состояниями.

Материал игольного чехла в своем составе содержит натуральный каучуковый латекс, который контактирует с препаратом и может вызывать аллергические реакции (см. раздел «Противопоказания»).

Доклинические данные, основанные на изучении общей токсичности и генотоксичности, свидетельствуют о безопасности применения препарата у людей. Тератогенных свойств у препарата не выявлено.

В контролируемых исследованиях препарата Оргалутран^® с использованием «длинного протокола» агонистов ГнРГ в качестве сравнения терапия препаратом Оргалутран^® приводила к более быстрому росту фолликулов в первые дни стимуляции, но количество растущих фолликулов в конце стимуляции было несколько меньше и в среднем концентрация эстрадиола в плазме крови была ниже. Эта особенная картина фолликулярного роста требует, чтобы корректировки дозы ФСГ производились на основании числа и размера растущих фолликулов, а не на основании количества циркулирующего эстрадиола.

Частота возникновения врожденных пороков развития после применения ВРТ может быть несколько выше, чем после естественного оплодотворения. Это связывают с индивидуальными особенностями родителей (например, возраст женщины, характеристики спермы) и повышенной частотой многоплодной беременности. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей (более 1000 новорожденных), родившихся после терапии контролируемой стимуляции овуляции препаратом Оргалутран^®, сопоставима с ранее отмеченной частотой после терапии контролируемой стимуляции овуляции с применением агонистов ГнРГ.

Синдром гиперстимуляции яичников

Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть СГЯ. Риск появления этого осложнения всегда следует учитывать при проведении стимуляции гонадотропинами. Лечение СГЯ симптоматическое, например, назначается покой, внутривенные инфузии электролитных или коллоидных растворов и гепарин.

Эктопическая беременность

У женщин с бесплодием, которым проводится лечение методами ВРТ, особенно экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), часто имеется патология маточных труб, следовательно, частота эктопической беременности может возрастать. В связи с этим, на ранних сроках беременности следует провести ультразвуковое исследование для подтверждения того, что беременность является маточной.

Женщины с массой тела менее 50 кг или более 90 кг

Безопасность и эффективность применения препарата Оргалутран^® не была установлена в отношении женщин с массой тела менее 50 кг или более 90 кг.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100). Частота реакций гиперчувствительности (очень редко, <1/10000) получена из пострегистрационного опыта применения.

• N97 - Женское бесплодие

Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный.

1 шприц (0.5 мл)
ганиреликса ацетат 0.25 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 23.5 мг, уксусная кислота ледяная 100% - 0.1 мг, уксусная кислота ледяная и/или натрия гидроксид - до pH 5.0, вода д/и - q.s. до 0.5 мл.

0.5 мл - шприцы одноразовые (1) - контейнер пластиковый (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
0.5 мл - шприцы одноразовые (1) - контейнер пластиковый (5) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.