Ревматоидный артрит
Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет):
– в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат,
или
– в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.
Было показано, что Симзия® при совместном применении с метотрексатом снижает прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.
Болезнь Крона
Лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии БПВП.
Аксиальный спондилоартрит
Симзия® показана для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая:
– Анкилозирующий спондилит (АС) (аксиальный спондилоартрит, подтвержденный результатами рентгенологического исследования)
Тяжелый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или при их непереносимости у взрослых.
– Аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита (нерентгенологический аксиальный спондилоартрит)
Тяжелый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися повышением концентрации СРБ и/или соответствующими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ), при недостаточном ответе на терапию НПВП или при их непереносимости.
Псориатический артрит
Лечение активного псориатического артрита у взрослых:
– в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию БПВП;
– в качестве монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.
Бляшечный псориаз
Лечение бляшечного псориаза умеренной и высокой степени активности у взрослых, которым показана системная терапия.
Всасывание
После подкожного введения максимальная концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54–171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76 до 88%).
Распределение
По данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола равновесный объем распределения оценивался в диапазоне от 6 до 8 л у пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона и на уровне 4,71 л у пациентов с бляшечным псориазом.
Метаболизм
Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался.
Выведение
Ковалентное присоединение полимеров полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам — ПЭГилирование — способствует замедлению выведения этих комплексных соединений из кровотока посредством различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижение протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба, который является Fab’‑фрагментом антитела, способствует увеличению периода полувыведения (T1/2) Fab’‑фрагмента до значения, сопоставимого с T1/2 целого антитела.
T1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. В ходе клинических исследований у здоровых добровольцев клиренс цертолизумаба пэгола при внутривенном введении составлял от 9,21 мл/ч до 14,38 мл/ч. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом клиренс цертолизумаба пэгола при подкожном введении в среднем составлял 17 мл/ч и 21,0 мл/ч, соответственно. У пациентов с ревматоидным артритом и массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже, чем у пациентов с массой тела 40 кг, и на 38% выше, чем у пациентов массой тела 120 кг. Клиренс после подкожного введения у пациентов с псориазом составлял 14 мл/ч с колебаниями между пациентами в 22,2% (коэффициент вариабельности).
Fab’‑фрагмент представляет собой белок, который в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выходит из плазмы и выводится из организма почками, но в какой пропорции — не установлено. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови пропорциональна дозе вводимого препарата.
Параметры фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона и псориазом не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функций почек
Специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, однако предполагается, что фармакокинетика ПЭГ зависит от почечной функции. Недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования препарата при почечной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести. Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не выявил влияния показателя клиренса креатинина на фармакокинетику препарата.
Пациенты с нарушением функций печени
Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось.
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали влияния возраста пациентов на фармакокинетику цертолизумаба пэгола.
Пол
Пол пациентов не оказывал влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько большая системная экспозиция цертолизумаба пэгола.
Сопутствующее применение метотрексата не оказывало влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.
Только масса тела и присутствие антител к цертолизумаба пэголу оказывали существенное влияние на фармакокинетику препарата. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтического преимущества применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумаба пэголу увеличивало клиренс препарата в 3,6 раза.
Цертолизумаба пэгол — ингибитор ФНОα. ФНОα является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОα человека (IC90 составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина-альфа (ФНОβ).
Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα дозозависимым способом. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию липополисахаридиндуцированного синтеза ФНОα и ИЛ-1β.
Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном антителе, и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности in vitro.
Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз in vitro моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.
Восприимчивость ткани к цертолизумаба пэголу была изучена в экспериментах ex vivo и in vitro, проведенных на живой ткани для оценки возможного взаимодействия с криосрезами замороженной нормальной ткани человека. При использовании стандартного набора тканей человека доказательств перекрестной реактивности с цертолизумаба пэголом получено не было.
Фармакодинамика
Повышенная концентрация ФНОα определяется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.
Биологические свойства ФНОα включают активацию молекул клеточной адгезии и хемокинов, активацию молекул I и II класса главного комплекса гистосовместимости и прямую активацию лейкоцитов. ФНОα стимулирует образование клеточных медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, ПГ, ФАТ, оксид азота.
Увеличение концентрации ФНОα играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОα, подавляя его роль основного медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОα определяется в значительной концентрации в пораженных участках стенки кишечника, а его концентрация в кале пациентов с болезнью Крона отражает клиническую тяжесть заболевания.
После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови.
На фоне лечения цертолизумаба пэголом пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах — как у всей популяции пациентов с аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.
Применение цертолизумаба пэгола сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. Пациенты с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, продемонстрировали существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения цертолизумаба пэгола. На 12-й и 24-й нед лечения цертолизумаба пэголом у больных псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространенность энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение артритической боли, уменьшение усталости по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие лечение цертолизумаба пэголом, сообщали о значительном улучшении качества жизни.
Фармакокинетика
Всасывание. После п/к введения Cmax цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54–171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76 до 88%).
Распределение. У пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона, по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола, равновесный Vd оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.
Метаболизм. Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола в основном осуществляется почками.
Выведение. Пегилирование (ковалентное присоединение полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению Т1/2 Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Т1/2 целого антитела.
Т1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при в/в введении — от 9,21 до 14,38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составляет 17 мл/ч, по данным популяционного фармакокинетического анализа.
Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составляет 21 мл/ч, по данным популяционного фармакокинетического анализа.
При сравнении пациентов с ревматоидным артритом, имеющих различную массу тела, показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов с массой тела 40 и 120 кг соответственно.
Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.
Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается, однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.
Нарушение функции печени. Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.
Пол. Пол пациентов не оказывал влияние на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько бóльшая системная экспозиция цертолизумаба пэгола.
Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияние на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.
Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на его фармакокинетику. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтическое преимущество применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало его клиренс в 3,6 раза.
Одновременное применение препарата Симзия® с глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), анальгетиками, салицилатами, антибактериальными, противовирусными препаратами, а также иммунодепрессантами (азатиоприн, 6‑меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияния на параметры фармакокинетики препарата.
Подкожно.
Лечение должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении заболеваний, при которых показано назначение препарата Симзия®.
После надлежащего обучения пациента технике введения препарата врач может разрешить самостоятельное введение препарата (см. далее инструкцию по введению) с соответствующим медицинским наблюдением. Симзия® применяется в виде готового раствора для инъекций в дозировке 200 мг (одноразовый шприц, содержащий 1,0 мл раствора цертолизумаба пэгола).
Индукционная доза
Рекомендуемая индукционная доза препарата Симзия® для взрослых пациентов составляет 400 мг в виде двух подкожных инъекций по 200 мг в первый день лечения, и далее на второй и на четвертой неделе лечения.
Поддерживающая доза
Болезнь Крона
После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов с болезнью Крона составляет 400 мг 1 раз в 4 недели.
Ревматоидный артрит
После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов с ревматоидным артритом составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. Для поддерживающего лечения заболевания возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.
Аксиальный спондилоартрит
Анкилозирующий спондилит
После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов с анкилозирующим спондилоартритом составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.
Аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита
После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов с аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.
Псориатический артрит
После индукционной дозы поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. После ответа на терапию возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.
Для ревматоидного артрита, аксиального спондилоартрита и псориатического артрита имеющиеся данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о дальнейшем лечении пациентов, у которых терапевтический эффект не развился в течение первых 12 недель терапии, должно быть тщательно взвешено.
Бляшечный псориаз
После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов с бляшечным псориазом составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. У пациентов с недостаточным ответом на терапию можно рассмотреть возможность назначения препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 раз в 2 недели.
Данные, полученные в исследованиях с участием взрослых пациентов, свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно возникает в течение 16 недель от начала лечения. У пациентов, не отвечающих на терапию препаратом Симзия® в течение первых 16 недель, следует тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии. У некоторых пациентов с частичным ответом на терапию препаратом Симзия® к 16 неделе, возможно дальнейшее улучшение на фоне продолжающейся терапии после 16 недели.
Пропущенная доза
Пациентам, которые пропустили введение очередной дозы, нужно рекомендовать ввести пропущенную дозу препарата Симзия®, как только они вспомнили об этом, а затем продолжить введение последующих доз согласно первоначальному плану лечения.
Пациенты в возрасте до 18 лет
Эффективность и безопасность цертолизумаба пэгола у детей и подростков до 18 лет не установлена, соответствующие данные отсутствуют.
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Коррекции дозы не требуется.
В рамках клинических исследований не было выявлено ограничений по дозе ввиду токсичности. При подкожном введении препарата Симзия® в дозе до 800 мг и внутривенном введении в дозе 20 мг/кг серьезных нежелательных явлений отмечено не было. В случае передозировки необходимо тщательное наблюдение за симптомами и состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.
– Повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу или другим компонентам, входящим в состав препарата.
– Сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в том числе туберкулез, абсцесс, оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.)), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит B в стадии реактивации.
– Сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA (классификация Нью‑Йоркской ассоциации кардиологов).
– Детский возраст (до 18 лет).
– Одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. У женщин, планирующих беременность, следует рассмотреть возможность использования надежных методов контрацепции в течение 10 недель после последней инъекции препарата Симзия®, что обусловлено скоростью выведения препарата. При принятии решения должна учитываться потребность пациентки в терапии.
Данные об использовании препарата Симзия® у более, чем 500 беременных женщин с известным исходом беременности, включая 400 случаев применения препарата в первом триместре беременности, свидетельствуют о том, что применение препарата Симзия® не вызывает пороков развития у плода. Однако, полученный на сегодняшний день клинический опыт весьма ограничен, чтобы уверенно говорить об отсутствии повышенного риска, связанного с применением препарата Симзия® во время беременности.
В исследованиях у животных с использованием антител к ФНОα крысы негативного влияния препарата на фертильность животных или развитие плода выявлено не было. Однако этих данных недостаточно для оценки токсичности препарата в отношении репродуктивной функции у человека. Ингибирование активности ФНОα при лечении препаратом Симзия® во время беременности может повлиять на формирование нормального иммунного ответа у новорожденного.
Препарат Симзия® следует применять во время беременности только при наличии терапевтической необходимости.
Результаты доклинических исследований свидетельствуют о низком или очень низком уровне трансплацентарного переноса гомолога Fab‑фрагмента цертолизумаба пэгола (не имеет Fc‑фрагмента).
В клиническом исследовании 16 женщин получали цертолизумаба пэгол в дозах 200 мг каждые 2 недели или 400 мг каждые 4 недели во время беременности. Концентрации цертолизумаба пэгола в крови были измерены у 14 детей сразу после рождения. У 13 из 14 детей концентрация цертолизумаба пэгола в крови была ниже предела количественного определения (ПКО); у одного ребенка она составляла 0,042 мкг/мл (отношение концентрации в крови ребенка к концентрации в крови матери в момент рождения составляло 0,09%). На 4‑й и 8‑й неделях после рождения концентрации препарата у всех детей были ниже ПКО. Клиническая значимость низких уровней цертолизумаба пэгола в крови у детей неизвестна. Вакцинацию ребенка живыми и живыми аттенуированными вакцинами (например, БЦЖ) рекомендуется отложить минимум на 5 месяцев от последнего введения препарата Симзия® матери во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза от вакцинации явно перевешивает возможные связанные с ней риски.
В клиническом исследовании с участием 17 женщин, получавших препарат Симзия® в период лактации, было показано, что цертолизумаба пэгол поступает из крови в грудное молоко в минимальных концентрациях. Относительная детская доза цертолизумаба пэгола составляла 0,04–0,30%. Кроме того, поскольку цертолизумаба пэгол представляет собой белок, который после приема внутрь распадается в желудочно-кишечном тракте, ожидаемая абсолютная биодоступность препарата у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, будет очень низкой.
Таким образом, препарат Симзия® может применяться в период грудного вскармливания.
В исследованиях у самцов грызунов было обнаружено влияние препарата на подвижность и сокращение числа сперматозоидов без очевидного воздействия на фертильность.
В клиническом исследовании, в котором оценивалось влияние цертолизумаба пэгола на качественные характеристики спермы, 20 здоровых добровольцев были рандомизированы в группы на получение однократной дозы 400 мг цертолизумаба пэгола или плацебо. В течение 14 недель наблюдения влияния цертолизумаба пэгола на качество спермы, по сравнению с плацебо, выявлено не было.
Отпускают по рецепту.
Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами
После введения препарата Симзия® возможно появление головокружения, нарушения зрительного восприятия и ощущения усталости, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к осуществлению видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций. Поэтому, при появлении указанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами.
Ревматоидный артрит
В рамках плацебо-контролируемых и открытых исследований препарат Симзия® получали 4049 пациентов с ревматоидным артритом. Продолжительность лечения составляла до 92 месяцев.
В плацебо-контролируемых исследованиях длительность воздействия препарата Симзия®, в 4 раза превышала длительность воздействия в группе плацебо. Эта разница обусловлена более высокой частотой выбывания из исследования пациентов из группы плацебо. Кроме того, в исследованиях RA‑I и RA‑II обязательным было выбывание пациентов, не достигших ответа на 16 неделе, большинство из которых получали плацебо.
Доля пациентов, прекративших лечение по причине нежелательных явлений в ходе контролируемых исследований, составила 4,4% среди получавших препарат Симзия® и 2,7% в группах плацебо.
Наиболее часто наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к группе «инфекций и инвазий», — у 14,4% пациентов, получающих препарат Симзия®, и у 8,0% пациентов группы плацебо, «общие расстройства и реакции в месте введения» у 8,8% пациентов, получавших препарат Симзия®, и 7,4% — на плацебо, а также «нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки» у 7,0% пациентов, получавших препарат Симзия®, и 2,4% — на плацебо.
Болезнь Крона
У пациентов с болезнью Крона в плацебо-контролируемых исследованиях серьезные нежелательные явления отмечены в 10,8% случаев при лечении препаратом Симзия®, и 8,6% — в группе плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были ринофарингит (11,1% и 6,7%, соответственно), тошнота (8% и 6,7%, соответственно), инфекции органов мочевыделительной системы (5,1% и 4,4%, соответственно), абдоминальная боль (9,3% и 8,8%, соответственно), артралгия (6,7% и 3,9%, соответственно), головная боль (14,8% и 13,8%, соответственно).
Из‑за нежелательных реакций терапию прекратили 11,3% пациентов, получавших препарат Симзия®, и 12,6% — получавших плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата Симзия® или плацебо, были: диарея (0,5% и 0,2%, соответственно), боль в животе (0,9% и 0,4%, соответственно) и тошнота (0,4% и 0,2%, соответственно).
Аксиальный спондилоартрит
В исследовании AS001, длительностью до 4 лет, которое включало 24‑недельную плацебо-контролируемую фазу с последующим 24‑недельным слепым периодом с сокрытием информации относительно дозы и 156‑недельный открытый период, оценивали профиль безопасности препарата Симзия® у 325 пациентов с активным аксиальным спондилоартритом (включая анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит). Действие препарата Симзия® также изучали у 317 пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом в рамках плацебо-контролируемого исследования длительностью 52 недели (AS0006). В обоих исследованиях профиль переносимости у пациентов с аксиальным спондилоартритом соответствовал таковому при ревматоидном артрите и предыдущему опыту применения препарата Симзия®.
Псориатический артрит
В исследовании PsA001, длительностью до 4 лет, которое включало 24‑недельную плацебо-контролируемую фазу с последующим 24‑недельным слепым периодом с сокрытием информации относительно дозы и 168‑недельный открытый период, оценивали профиль безопасности препарата Симзия® у 409 пациентов с псориатическим артритом. Профиль безопасности препарата Симзия® при применении у пациентов с псориатическим артритом соответствовал таковому при ревматоидном артрите и предыдущему опыту применения препарата.
Бляшечный псориаз
Профиль переносимости препарата Симзия® оценивали у 1112 пациентов с псориазом в рамках контролируемых и открытых исследований длительностью до 3 лет. В программе исследований III фазы за начальным и поддерживающим периодами следовал открытый период лечения продолжительностью 96 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). При длительном применении профили безопасности разных схем дозирования препарата Симзия® (400 мг каждые 2 недели и 200 мг каждые 2 недели) были схожими и согласовывались с предыдущим опытом применения препарата.
В ходе 16‑недельных плацебо-контролируемых фаз исследований серьезные нежелательные явления отмечались у 3,5% пациентов, получавших препарат Симзия®, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо. Доля больных, прекративших лечение из‑за нежелательных явлений в ходе контролируемых исследований, составила 1,5% у пациентов, получавших препарат Симзия®, и 1,4% — плацебо.
Наиболее часто в течение первых 16 недель исследований наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к группе «инфекций и инвазий», — у 6,1% пациентов, получавших препарат Симзия®, и у 7% пациентов группы плацебо, «общие расстройства и реакции в месте инъекции» у 4,1% пациентов, получавших препарат Симзия®, и у 2,3% — плацебо, а также «нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки» у 3,5% пациентов, получавших препарат Симзия®, и у 2,8% — плацебо.
Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно).
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто — бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая вызванные вирусом герпеса, гриппа, папилломавирусом).
Нечасто — сепсис (включая полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулез (включая милиарный, диссеминированный и внелегочный), грибковые инфекции (включая оппортунистические).
Доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
Нечасто — злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, включая лимфому и лейкоз, солидные опухоли органов, немеланоцитарный рак кожи, предраковые поражения (лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи).
Редко — новообразования желудочно-кишечного тракта, меланома.
Неизвестно — саркома Капоши.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто — эозинофилия, лейкопения (т. ч. лимфопения и нейтропения).
Нечасто — анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитоз.
Редко — панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфологические изменения лейкоцитов.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто — васкулиты, СКВ (системная красная волчанка), повышенная лекарственная чувствительность, включая анафилактический шок, аллергические реакции, положительный тест на аутоантитела.
Редко — ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему).
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Редко — нарушение функции щитовидной железы.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Нечасто — электролитные нарушения, дислипидемия, нарушение аппетита, изменение массы тела.
Редко — изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гемосидероз.
Нарушения психики:
Нечасто — тревога (включая психическое напряжение), изменение настроения (и связанные с этим симптомы).
Редко — суицидальные попытки, бред, снижение мыслительной активности, агрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто — головная боль (в том числе мигрень), нарушения чувствительности.
Нечасто — периферическая нейропатия, головокружение, тремор.
Редко — демиелинизирующие заболевания, включая невриты черепных нервов, судороги, экстрапирамидные нарушения, невралгия тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновесия, дисфония, маскообразное выражение лица, нарушение сна.
Нарушения со стороны органа зрения:
Нечасто — нарушения зрения (включая снижение остроты зрения), воспаление глаза и века, нарушение слезоотделения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто — вертиго, шум в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто — повышение артериального давления.
Нечасто — кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии (включая фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию)), ощущение сердцебиения, кровоизлияния, кровотечения, венозная тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбофлебит), обморок, снижение артериального давления, отеки (лица, конечностей), экхимозы (гематомы, петехии).
Редко — перикардит, атриовентрикулярная блокада, шок, инсульт, атеросклероз, синдром Рейно, сетчатое ливедо, телеангиэктазии.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто — плевральный выпот (и связанные с ним симптомы), бронхиальная астма и ее проявления, одышка, застойные и воспалительные изменения в легких, кашель.
Редко — интерстициальные заболевания легких, пневмонит, изъязвления слизистой оболочки носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто — тошнота, рвота.
Нечасто — асцит, симптомы болезни Крона (стенозирование), язвенное поражение и перфорация (различных отделов ЖКТ), воспаление слизистой оболочки ЖКТ, диспепсия, стоматит, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта и глотки.
Редко — кишечная непроходимость, болезненное глотание, анальные трещины, повышенная моторика кишечника.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто — гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов.
Нечасто — заболевания печени, включая цирроз печени, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Редко — холелитиаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто — сыпь.
Нечасто — алопеция, возникновение псориаза или утяжеление его симптомов (в том числе ладонно-подошвенный пустулезный псориаз), дерматит, экзема, нарушение функции потовых желез, изъязвления кожи, повышенная фоточувствительность, акне, нарушения пигментации кожи, сухость кожи, поражения ногтевой пластинки и ногтевого ложа.
Редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиация и десквамация кожи, буллезный дерматит, нарушение структуры волос, лихеноидные реакции.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата:
Нечасто — нарушения со стороны мышц.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы:
Нечасто — нарушение функции почек, гематурия, нефролитиаз, уретрит, цистит.
Редко — нефропатия, нефрит.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы:
Нечасто — нарушения менструального цикла, маточное кровотечение, аменорея, дисфункция молочных желез, азооспермия.
Редко — спонтанный аборт, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция, баланит.
Общие расстройства и реакции в месте введения:
Часто — гипертермия, боль (неуточненной локализации), астения, зуд (неуточненной локализации), реакции в месте инъекции.
Нечасто — озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, ночная потливость, «приливы»; повреждения кожных покровов, медленное заживление ран.
Редко — образование фистул (неуточненной локализации).
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто — повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы, общего билирубина, увеличение времени свертывания крови, изменения общего анализа мочи.
Редко — повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
Следующие побочные реакции связывают с применением препаратов из класса ингибиторов ФНОα: карцинома из клеток Меркеля, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, но частота их возникновения при применении препарата Симзия® неизвестна.
Следующие редкие побочные реакции связывают с применением препаратов из класса ингибиторов ФНОα: синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ухудшение симптомов дерматомиозита.
Инфекции
В контролируемых исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом новые случаи инфекционных заболеваний наблюдались с частотой 1,03 случая на 1 пациенто‑год у получавших лечение препаратом Симзия® и с частотой 0,92 случаев на 1 пациенто‑год у получавших плацебо. Инфекции были представлены, в основном, заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, заболеваниями мочевыделительной системы и герпетическими заболеваниями.
В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом случаев серьезных инфекционных заболеваний в группе получавших лечение препаратом Симзия® отмечено больше (0,07 на 1 пациенто‑год, на всех режимах дозирования), чем в группе получавших плацебо (0,02 на 1 пациенто‑год). Наиболее частыми среди серьезных инфекций были пневмония и туберкулез. Данных за повышение риска развития инфекций с увеличением продолжительности применения препарата Симзия® получено не было.
Частота инфекций в контролируемых исследованиях у пациентов с болезнью Крона составила 38,6% у получавших лечение препаратом Симзия® и 30,6% у пациентов, получавших плацебо. В основном отмечались инфекционные заболевания дыхательных путей (18,9% у пациентов, получавших лечение препаратом Симзия® и у 12,4% — плацебо). Частота развития клинически значимых серьезных инфекций в ходе контролируемых исследований составила 2,6% среди получавших лечение препаратом Симзия® и 1,3% — плацебо. Серьезные инфекции включали как бактериальные, так и вирусные заболевания, пневмонию и пиелонефрит.
Частота новых случаев инфекций в плацебо-контролируемых клинических исследованиях применения препарата Симзия® при псориазе составила 1,37 на 1 пациенто‑год у пациентов, получавших лечение препаратом Симзия®, и 1,59 на 1 пациенто‑год у пациентов, получавших плацебо. Это были, в основном, инфекции верхних дыхательных путей и вирусные инфекции (в том числе герпесвирусная). Частота развития серьезных инфекций на фоне применения препарата Симзия® составила 0,02 на 1 пациенто‑год. Среди пациентов, получавших плацебо, серьезных инфекций зарегистрировано не было. Данных за повышение риска развития инфекций с увеличением продолжительности применения препарата Симзия® получено не было.
Туберкулез
Применение препаратов группы ингибиторов ФНОα может сопровождаться развитием активного туберкулеза. Имеются сообщения о тяжелых и летальных случаях туберкулеза на фоне лечения препаратом Симзия®. В завершенных и продолжающихся клинических исследованиях по всем известным показаниям среди 5118 пациентов, которые получали лечение препаратом Симзия®, частота выявления туберкулеза составила приблизительно 0,61 на 100 пациенто‑лет. Наибольшее количество случаев наблюдалось в странах, эндемичных по туберкулезу. Сообщения включали случаи легочного, диссеминированного и внелегочного туберкулеза, а также редкие случаи развития оппортунистических инфекций. Редкие случаи туберкулеза и оппортунистических инфекций имели летальный исход.
Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания
В контролируемых исследованиях ингибиторов ФНОα больше случаев злокачественных новообразований, включая лимфомы, было зарегистрировано в группе пациентов, получавших ингибиторы ФНОα, по сравнению с контрольной группой.
Исключая немеланомный рак кожи, в клинических исследованиях препарата Симзия® у 4049 пациентов с ревматоидным артритом (9277 пациенто‑лет) зарегистрировано 121 злокачественное новообразование (включая 5 случаев лимфомы). В клинических исследованиях препарата Симзия® у пациентов с ревматоидным артритом частота лимфомы у пациентов, получавших препарат Симзия®, составляла 0,05 на 100 пациенто‑лет, а частота меланомы — 0,08 на 100 пациенто‑лет.
По данным плацебо-контролируемых и открытых фаз клинических исследований препарата Симзия® у пациентов с болезнью Крона и по другим показаниям злокачественные новообразования (кроме немеланомного рака кожи) отмечались с частотой (доверительный интервал 95%) 0,5 (0,4 и 0,7) на 100 пациенто‑лет среди 4650 пациентов, получавших препарат Симзия®. При этом аналогичный показатель в группе плацебо составил 0,6 (0,1 и 1,7) на 100 пациенто‑лет среди 1319 пациентов. По данным контролируемых клинических исследований из 2657 пациентов, получавших препарат Симзия® по поводу болезни Крона, у 1 пациента диагностирована лимфома; также, 1 случай лимфомы наблюдался в контрольной группе пациентов, включавшей 1319 человек.
Частота развития злокачественных новообразований, включая лимфомы, в клинических исследованиях препарата Симзия® не может быть сопоставлена с результатами исследований других ингибиторов ФНОα и не может служить основанием для прогнозирования частоты этих заболеваний при применении препарата Симзия® у более широкой популяции пациентов. У пациентов с болезнью Крона, которым требуется длительная терапия иммунодепрессантами, риск развития лимфомы повышен, по сравнению с популяцией в целом, даже если им не проводится лечение ингибиторами ФНОα.
В клиническом исследовании лимфома была диагностирована у одного пациента с псориатическим артритом.
За исключением немеланомного рака кожи, в клинических исследованиях препарата Симзия® с участием 1112 пациентов с псориазом (2300 пациенто‑год) было зарегистрировано 11 злокачественных новообразований, в том числе 1 случай лимфомы.
Хроническая сердечная недостаточность
На фоне лечения препаратом Симзия® отмечены как новые случаи ХСН, так и прогрессирование имевшихся ранее симптомов ХСН. Большая часть этих случаев были легкими или умеренными по свой тяжести и были диагностированы в течение первого года лечения препаратом.
Иммуногенность
Ревматоидный артрит
Общее количество пациентов с ревматоидным артритом с антителами к препарату Симзия®, которые определялись как минимум однократно, составило 9,6% в плацебо-контролируемых исследованиях препарата. Примерно у 1/3 этих пациентов антитела проявляли нейтрализующую активность in vitro. У пациентов, которые одновременно принимали иммунодепрессанты (метотрексат), показатель образования антител был ниже, чем у пациентов, которые их исходно не получали. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата Симзия® в плазме крови, а у некоторых пациентов — с его более низкой эффективностью.
Болезнь Крона
При болезни Крона у 8% пациентов, получавших длительное лечение препаратом Симзия®, определялись антитела к препарату. Примерно у 6% из них антитела проявляли нейтрализующую активность in vitro. Не установлено очевидной взаимосвязи между образованием антител и эффективностью препарата Симзия®. У пациентов, одновременно принимавших иммунодепрессанты, показатель образования антител был ниже, чем у пациентов их не принимавших (3% и 11%, соответственно).
Аксиальный спондилоартрит
Общий процент пациентов, у которых до недели 24 были хотя бы один раз обнаружены антитела к препарату Симзия®, составил 4,4% по данным плацебо-контролируемого исследования III фазы AS001, проводимого у пациентов с аксиальным спондилоартритом (с анкилозирующим спондилитом и с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом). Образование антител было связано с пониженной концентрацией препарата в плазме крови.
В течение всего исследования (до 192 недели) общий процент пациентов с антителами к препарату Симзия®, определяемыми минимум однократно, составлял 9,6% (у 4,8% антитела были транзиторными, и еще у 4,8% антитела к препарату Симзия® присутствовали постоянно). Общий процент пациентов с антителами, у которых наблюдалось снижение концентрации препарата в плазме крови, составлял 6,8%.
Псориатический артрит
Общее количество пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании, у которых, как минимум, однократно в течение 24 недель были выявлены антитела к препарату Симзия®, составило 11,7%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови. Количество пациентов с антителами к препарату Симзия® было недостаточным для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью препарата.
Бляшечный псориаз
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы доля пациентов с антителами к препарату Симзия®, определяемыми минимум однократно во время лечения вплоть до 48 недель, составляла 8,3% (22/265) и 19,2% (54/281) при применении препарата Симзия® в дозе 400 мг каждые 2 недели или 200 мг каждые 2 недели, соответственно. В исследованиях CIMPASI‑1 и CIMPASI‑2 антитела обнаруживались у 60 пациентов, у 27 из которых они обладали нейтрализующей активностью. Образование антител было связано со снижением концентрации препарата в плазме крови и у некоторых пациентов с уменьшением эффективности.
Для всех показаний
Приведенные выше данные, отражающие процент пациентов, у которых результаты теста ELISA на антитела к препарату Симзия® были сочтены положительными, во многом зависят от чувствительности и специфичности метода. Кроме того, на наблюдаемую частоту образования антител могут повлиять несколько факторов, в том числе способ отбора проб (обращение с пробами), время получения образцов крови, одновременно применяемые препараты и характер основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты образования антител к препарату Симзия® с частотой образования антител к другим ингибиторам ФНОα не является корректным.
Нерентгенологический акс‑СпА
В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом при применении метода анализа, более чувствительного и меньше зависящего от присутствия препарата в крови по сравнению с ранее использованным методом, общее число пациентов, у которых в период лечения (52 недели) были обнаружены антитела к цертолизумаба пэголу, составило 97% (248 из 255 пациентов). Только максимальные титры антител ассоциировались с пониженным уровнем цертолизумаба пэгола в плазме крови, однако влияния на эффективность при этом не наблюдалось. Из пациентов, у которых хотя бы один раз были обнаружены антитела к цертолизумаба пэголу, приблизительно у 22% (у 54 из 248) антитела были классифицированы как нейтрализующие.
Образование аутоантител
В клинических исследованиях у 4% пациентов с болезнью Крона, получавших препарат Симзия®, и у 2% пациентов, получавших плацебо, отмечено образование антинуклеарных антител (АНА). В исследованиях ингибиторов ФНОα, в том числе препарата Симзия®, у отдельных пациентов с ревматоидным артритом также отмечено образование антинуклеарных антител (АНА). В клинических исследованиях препарата Симзия® при ревматоидном артрите и болезни Крона у некоторых пациентов наблюдалось развитие симптомов, сходных с волчаночноподобным синдромом. Влияние длительного лечения препаратом Симзия® на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.
Реакции повышенной чувствительности
В редких случаях отмечаются следующие симптомы, которые имеют сходство с реакциями повышенной чувствительности, после введения препарата Симзия®: ангионевротический отек, аллергический дерматит, зудящая сыпь, одышка, «приливы», снижение артериального давления, реакции в месте введения, ощущение недомогания, гипертермия, сыпь, сывороточная болезнь и обморок.
Реакции в месте введения препарата
У некоторых пациентов на фоне лечения препаратом Симзия® наблюдались следующие реакции в месте введения препарата: эритема, зуд, подкожная гематома, боль, отек или образование «синяков».
Случаев отмены препарата в связи с развитием местных реакций не отмечено.
Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)
Частота случаев повышения активности КФК у пациентов с аксиальным спондилоартритом (аксСпА) была, в целом, выше, чем в популяции пациентов с ревматоидным артритом (РА). Эта частота была выше при обоих показаниях (аксСпА и РА), как у получавших плацебо (2,8% и 0,4%, соответственно), так и на фоне лечения препаратом Симзия® (4,7% и 0,8%, соответственно).
Повышение КФК у пациентов с аксСпА в большинстве случаев было преходящим, клинически незначимым, и не являлось причиной прекращения приема препарата ни у одного пациента.
Раствор для п/к введения прозрачный или опалесцирующий, бесцветный или желтого цвета.
1 мл
цертолизумаба пэгол 200 мг
Вспомогательные вещества: натрия ацетат - 1.36 мг, натрия хлорид - 7.31 мг, вода д/и - до 1 мл.
1 мл - шприцы однодозовые из боросиликатного стекла (тип I) (1), снабженные инъекционной иглой - упаковки контурные пластиковые (2) в комплекте с 2 индивидуально упакованными салфетками - упаковки-книжечки картонные типа "Бумажник".
