Болевой синдром сильной и умеренной выраженности: травмы, зубная боль, боли в послеоперационном периоде, онкологические заболевания, миалгия, артралгия, невралгия, радикулит, вывихи, растяжения, ревматические заболевания.
Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент применения. На прогрессирование заболевания не влияет.
Всасывание
Фармакокинетика кеторолака после однократного и многократного внутривенного и внутримышечного введения носит линейный характер. Биодоступность — 80–100%, абсорбция при внутримышечном введении — полная и быстрая.
Максимальная концентрация (Cmax) после внутримышечного введения 30 мг составляет 1,74–3,1 мкг/мл, 60 мг — 3,23–5,77 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) — 15–73 мин и 30–60 мин соответственно. Cmax после внутривенного введения 15 мг — 1,96–2,98 мкг/мл, 30 мг — 3,69–5,61 мкг/мл. TCmax — 0,4–1,8 мин и 1,1–4,7 мин соответственно.
Распределение
Связь с белками плазмы — 99,2%. Время достижения равновесной концентрации (Css) при внутримышечном введении 15 мг — 0,65–1,13 мкг/мл, 30 мг — 1,29–2,47 мкг/мл, при внутривенном введении 15 мг — 0,79–1,39 мкг/мл, 30 мг — 1,68–2,76 мкг/мл.
Объем распределения при внутримышечном введении составляет 0,136–0,214 л/кг. У пациентов с почечной недостаточностью объем распределения кеторолака может увеличиваться в 2 раза, а объем распределения его R‑энантиомера — на 20%. Около 10% введенной дозы кеторолака проходит через плаценту.
Метаболизм
Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды, которые выводятся почками, и p‑гидроксикеторолак.
Выведение
Выводится на 91% почками (40% — в виде метаболитов), 6% — через кишечник. Общий клиренс составляет при внутримышечном введении 30 мг — 0,023 л/кг/ч, внутривенном введении — 0,03 л/кг/ч.
Период полувыведения (T1/2) у пациентов с нормальной функцией почек — в среднем 5,3 ч (3,5–9,2 ч после внутримышечного введения 30 мг, 4–7,9 ч после внутривенного введения 30 мг).
Не выводится путем гемодиализа.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты молодого и пожилого возраста
Общий клиренс при внутримышечном введении 30 мг у пожилых пациентов составляет 0,019 л/кг/ч.
T1/2 удлиняется у пожилых пациентов и укорачивается у молодых.
Нарушение функции печени
Функция печени не оказывает влияния на T1/2.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек при концентрации креатинина в плазме 19–50 мг/л (168–442 мкмоль/л) T1/2 составляет 10,3–10,8 ч, при более выраженной почечной недостаточности — более 13,6 ч.
Общий клиренс у пациентов с почечной недостаточностью при концентрации креатинина в плазме крови 19–50 мг/л при внутримышечном введении 30 мг составляет 0,015 л/кг/ч.
Период грудного вскармливания
Кеторолак проникает в грудное молоко: при приеме матерью кеторолака в дозе 10 мг Cmax в молоке достигается через 2 ч после приема первой дозы и составляет 7,3 нг/мл, через 2 ч после применения второй дозы кеторолака (при применении препарата 4 раза в сутки) — 7,9 нг/л.
Ингибирует активность циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и угнетает синтез ПГ. Обладает выраженной анальгезирующей активностью, ассоциированной с S-формой. Максимальный анальгезирующий эффект развивается в течение 2–3 ч. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, эффект является обратимым. В отличие от антиагрегационного эффекта ацетилсалициловой кислоты (сохраняется в течение времени жизни тромбоцита), влияние кеторолака трометамина на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24–48 ч. Кеторолака трометамин не обладает седативным или анксиолитическим действием.
Фармакокинетика
Сравнение фармакокинетики кеторолака трометамина после в/в, в/м и перорального применения показало, что биодоступность у взрослых составляет 100% вне зависимости от способа введения. После в/м введения быстро и полностью абсорбируется. Cmax достигается через 50 мин после однократной в/м инъекции 30 мг и составляет 2,2–3,0 мкг/мл. При в/в инфузии 10 мг наибольшее содержание в плазме (2,4 мкг/мл) определяется через 5,4 мин. Время достижения Css при парентеральном и пероральном введении — 24 ч при применении каждые 6 ч. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется. Cmax достигается, в среднем, через 40 мин и составляет 0,7–1,1 мкг/мл после дозы 10 мг. Богатая жирами пища снижает Cmax и задерживает ее достижение на 1 ч. Антациды не влияют на величину абсорбции. Связывание кеторолака с белками плазмы крови — 99,2%. Степень связывания не зависит от концентрации в сосудистом русле. Метаболизируется в печени с образованием конъюгированных и гидроксилированных форм. Основной метаболит — гидроксикеторолак — фармакологически неактивен. Элиминируется преимущественно почками. У больных с нарушением функции почек экскреция замедляется. Скорость ее уменьшается пропорционально степени нарушения функции почек, за исключением больных с тяжелой почечной недостаточностью (плазменный клиренс несколько выше ожидаемого для данной степени поражения почек). В моче обнаруживается 92% введенной дозы, в фекалиях — 6%. При многократном введении клиренс кеторолака не меняется.
Имеются сообщения об эффективности кеторолака трометамина при приступах мигрени. Проявляет противовоспалительные свойства при использовании в офтальмологии в виде глазных капель.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В 18-месячном исследовании у мышей при применении внутрь в дозах до 2 мг/кг/сут (0,9 AUC человека) и в 24-месячном исследовании у крыс при дозах до 5 мг/кг/сут (0,5 AUC человека) канцерогенного эффекта не обнаружено.
Не выявлено мутагенноcти кеторолака трометамина в ряде бактериальных тестов in vitro в концентрациях 1590 мкг/мл и выше, кеторолака трометамин вызывал повышение частоты хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка.
В исследованиях репродукции в двух генерациях при уровне доз до 0,5 мг/кг/сут не оказывал влияния на фертильность у мышей и у крыс.
Одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП, включая ингибиторы ЦОГ‑2, препаратами кальция, глюкокортикоидами, этанолом, кортикотропином увеличивает риск изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и развитию желудочно-кишечных кровотечений.
Не следует применять кеторолак одновременно с другими НПВП (включая ЦОГ‑2), а также одновременно с пробенецидом, пентоксифиллином, ацетилсалициловой кислотой, солями лития, антикоагулянтами (включая варфарин и гепарин).
Одновременное применение с парацетамолом повышает нефротоксичность кеторолака, с метотрексатом повышает гепато‑ и нефротоксичность. Одновременное назначение кеторолака и метотрексата возможно только при применении низких доз последнего (менее 15 мг в неделю) и контроле его концентрации в плазме крови.
На фоне применения кеторолака возможно уменьшение клиренса метотрексата и солей лития и усиление токсичности этих веществ.
Одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (например, с варфарином), гепарином, тромболитиками, антиагрегантами, пентоксифиллином, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск кровотечения.
Кеторолак снижает эффект гипотензивных препаратов и диуретических препаратов (снижается синтез простагландинов в почках).
При одновременном применении с наркотическими анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены.
Антацидные средства не влияют на полноту всасывания кеторолака.
Повышает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (необходима коррекция дозы).
Совместное назначение с вальпроевой кислотой вызывает нарушение агрегации тромбоцитов.
Повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.
При назначении с другими нефротоксичными лекарственными средствами (в т. ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности.
Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.
Необходимо учитывать возможные взаимодействия при одновременном применении кеторолака с циклоспорином, зидовудином, дигоксином, такролимусом, препаратами хинолинового ряда, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, мифепристоном.
Зидовудин: повышение риска токсичности в отношении эритроцитов посредством влияния на ретикулоциты, с возникновением тяжелой анемии через неделю после начала лечения НПВП. Необходимо проводить общий анализ крови и контролировать количество ретикулоцитов один или два раза в неделю после начала лечения НПВП.
Мифепристон: после применения мифепристона в течение 8–12 последующих дней не следует применять НПВП, поскольку они могут снижать эффективность мифепристона.
Циклоспорин и такролимус: НПВП могут увеличивать нефротоксичность за счет эффектов, связанных с простагландинами почек. При совместном применении необходимо контролировать функцию почек.
При одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и кеторолака повышается риск кровотечения вследствие ингибирования функции тромбоцитов. В этом случае необходим тщательный контроль показателей свертывающей системы крови.
Совместимость
Раствор для инъекций не следует смешивать в одном шприце с морфина сульфатом, прометазином и гидроксизином из-за выпадения осадка.
Фармацевтически несовместим с раствором трамадола, препаратами лития.
Раствор кеторолака совместим с физиологическим раствором, 5% раствором декстрозы, раствором Рингера и Рингера‑лактата, раствором «Плазма‑Лит 148 водный раствор», а также с инфузионными растворами, содержащими аминофиллин, лидокаина гидрохлорид, допамина гидрохлорид, инсулин короткого действия и гепарин натрия.
Внутримышечно (в/м), внутривенно (в/в).
Препарат применяют в минимально эффективных дозах, подобранных в соответствии с интенсивностью боли. При необходимости одновременно можно дополнительно назначить наркотические анальгетики в уменьшенных дозах.
При парентеральном применении пациентам в возрасте от 16 до 64 лет с массой тела, превышающей 50 кг, внутримышечно однократно вводят не более 60 мг (с учетом перорального приема); обычно — по 30 мг каждые 6 ч; в/в — по 30 мг (не более 6 доз за 2 суток).
Внутримышечно взрослым пациентам с массой тела менее 50 кг или с хронической почечной недостаточностью (ХПН) однократно вводят не более 30 мг (с учетом перорального приема); обычно — по 15 мг (не более 8 доз за 2 сут); внутривенно — не более 15 мг каждые 6 ч (не более 8 доз за 2 сут).
Максимальные суточные дозы для в/м и в/в введения составляют для пациентов в возрасте от 16 до 64 лет с массой тела, превышающей 50 кг, — 90 мг/сут; взрослым пациентам с массой тела менее 50 кг или с ХПН, а также пожилым пациентам (в возрасте старше 65 лет) — для в/м и в/в введения 60 мг/сут.
Длительность лечения не должна превышать 2‑х суток.
При внутривенном введении дозу препарата необходимо вводить не менее чем за 15 секунд.
Внутримышечная инъекция проводится медленно (в течение не менее 15 сек), глубоко в мышцу.
Начало обезболивающего действия отмечается через 30 мин, максимальное обезболивание наступает через 1–2 часа. Обезболивающий эффект длится около 4–6 часов.
Симптомы
Боль в животе, тошнота, рвота, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.
Лечение
Проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно важных функций организма). Гемодиализ малоэффективен.
- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, а также гиперчувствительность к другим НПВП;
- полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т. ч. в анамнезе);
- эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и 12‑перстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение;
- воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в стадии обострения;
- заболевания костного мозга и крови (лейкопения, в том числе в анамнезе; тромбоцитопения, гипокоагуляция (в том числе гемофилия)), миелосупрессия, кровотечения или высокий риск их развития;
- цереброваскулярное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние или подозрение на него;
- декомпенсированная сердечная недостаточность;
- тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия;
- послеоперационный период после аортокоронарного шунтирования;
- одновременное применение с пробенецидом, пентоксифиллином, ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП (включая ингибиторы циклооксигеназы‑2), солями лития, антикоагулянтами, включая варфарин и гепарин;
- беременность, период родов, период грудного вскармливания;
- детский возраст (до 16 лет), так как безопасность и эффективность применения не установлены.
Препарат не применяют для профилактического обезболивания перед и во время хирургических операций из-за высокого риска кровотечения, а также для лечения хронических болей.
С осторожностью
Бронхиальная астма; наличие факторов, повышающих токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): алкоголизм, табакокурение и холецистит; послеоперационный период; хроническая сердечная недостаточность (ХСН); отечный синдром; артериальная гипертензия; почечная недостаточность (КК 30–60 мл/мин); холестаз; активный гепатит; сепсис; системная красная волчанка; ишемическая болезнь сердца (ИБС); цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; язвенные поражения в ЖКТ анамнезе; наличие инфекции Н. pylori; длительное применение НПВП; тяжелые соматические заболевания; заболевания щитовидной железы; туберкулез; одновременный прием глюкокортикостероидов (в т. ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т. ч. варфарина и гепарина), антиагрегантов (в т. ч. клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т. ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); пожилой возраст (старше 65 лет).
Беременность
Применение кеторолака противопоказано в период беременности (неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему плода — преждевременное закрытие аортального протока); во время родов и послеродовом периоде (ингибируя синтез простагландинов, кеторолак может отрицательно повлиять на кровообращение плода и ослабить сократительную деятельность матки, что повышает риск маточных кровотечений).
Период грудного вскармливания
Кеторолак проникает в грудное молоко. Применение кеторолака в период грудного вскармливания противопоказано.
Отпускают по рецепту.
Перед назначением препарата необходимо выяснить вопрос о предшествующей аллергической реакции на кеторолак или другие НПВП. Из-за риска развития аллергических реакций введение первой дозы проводят под тщательным наблюдением врача.
Гиповолемия повышает риск развития побочных реакций со стороны почек.
При необходимости кеторолак можно назначать в комбинации с наркотическими анальгетиками.
Не рекомендуется применять в качестве средства для профилактического обезболивания перед и во время обширных оперативных вмешательств из-за высокого риска кровотечения.
Не следует применять препарат совместно с другими НПВП (включая ингибиторы ЦОГ‑2), так как могут наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления.
Пациентам с нарушением свертывания крови препарат назначают только при постоянном контроле числа тромбоцитов и гемостаза, что особенно важно в послеоперационном периоде. Влияние на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24–48 ч.
Кеторолак может изменять свойства тромбоцитов.
Нельзя применять одновременно с парацетамолом более 2 суток.
Риск развития лекарственных осложнений возрастает при удлинении лечения (у пациентов с хроническими болями) и применении препарата в дозе более 90 мг/сут.
Для снижения риска нежелательных явлений следует применять минимально эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.
Для снижения риска развития НПВП‑гастропатии применяют антацидные лекарственные средства, омепразол.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Поскольку у значительной части пациентов при назначении кеторолака развиваются побочные эффекты со стороны нервной системы (сонливость, головокружение, головная боль), в период лечения рекомендуется избегать выполнения работ, требующих повышенного внимания и быстрой реакции (управления транспортными средствами и механизмами и пр.).
По данным Всемирной организации (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до <1/100), редко (от 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту возникновения явлений невозможно определить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны органов кроветворения
Редко — анемия, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко — анафилаксия или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, тахипноэ, отеки век, периорбитальный отек, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).
Нарушения психики
Редко — гиперактивность (изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто — головная боль, головокружение, сонливость;
Редко — асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), нарушение вкуса.
Нарушения со стороны органа зрения
Редко — нарушение зрения (в т. ч. нечеткость зрительного восприятия).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редко — снижение слуха, звон в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто — повышение артериального давления (АД);
Редко — отек легких, обморок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко — бронхоспазм или одышка, ринит, отек легких, отек гортани (одышка, затруднение дыхания).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто (особенно у пожилых пациентов старше 65 лет, имеющих в анамнезе эрозивно-язвенные поражения ЖКТ) — гастралгия, диарея;
Нечасто — стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка;
Редко — тошнота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в т. ч. с перфорацией и/или кровотечением), боль в животе, спазм или жжение в эпигастральной области, кровь в кале или мелена, рвота с кровью или по типу «кофейной гущи», тошнота, изжога и др.), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит, обострение язвенного колита или болезни Крона.
Нарушения со стороны кожных покровов
Нечасто — кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), пурпура;
Редко — эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин), крапивница, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса‑Джонсона).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Редко — острая почечная недостаточность, боль в пояснице с или без гематурии и/или азотемии, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), частое мочеиспускание, повышение или снижение объема мочи, нефрит, отеки почечного генеза.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто — отеки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней), повышение массы тела;
Нечасто — жжение или боль в месте введения, повышенное потоотделение;
Редко — отек языка, лихорадка.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Раствор для в/в и в/м введения прозрачный, светло-желтого цвета.
1 мл
кеторолака трометамол 30 мг
Вспомогательные вещества: этанол 96% - 100 мг, натрия хлорид - 4.35 мг, динатрия эдетата дигидрат - 0.5 мг, 1М раствор натрия гидроксида или раствор хлористоводородной кислоты - до рН 7.4-7.5, вода д/и - до 1 мл.
1 мл - ампулы темного стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
1 мл - ампулы темного стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.