Альфакальцидол применяется при нарушениях обмена кальция и фосфора вследствие недостаточного эндогенного синтеза 1,25‑дигидроксиколекальциферола (кальцитриола) — активного метаболита витамина D3:
- остеопороз (в том числе постменопаузальный, сенильный, стероидный и др.);
- остеодистрофия при хронической почечной недостаточности;
- гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз;
- витамин D‑резистентный рахит и остеомаляция.
Абсорбция и распределение
Альфакальцидол пассивно и почти полностью всасывается в тонком кишечнике.
Метаболизм и выведение
После всасывания альфакальцидол метаболизируется в печени с образованием активного метаболита 1,25‑дигидроксиколекальциферола.
Концентрация 1,25‑дигидроксиколекальциферола в плазме крови достигает максимума через 8–12 часов после однократной дозы альфакальцидола; период полувыведения альфакальцидола составляет около 4 часов.
Выводится почками и с желчью примерно в одинаковом количестве.
Восполняет дефицит витамина D3. Играет важную роль в поддержании гомеостаза кальциевого и фосфорного обменов. Природный метаболит 1-альфа, 25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриол) — активной формы витамина D, образующейся из витамина D3 в почках. Способствует всасыванию кальция и фосфатов из просвета тонкой кишки, повышает их концентрацию в крови, увеличивает реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Уменьшает остеомаляцию и способствует минерализации костной ткани. Снижает содержание в крови паратиреоидного гормона. Обладает антирахитической активностью.
Восстанавливает положительный кальциевый баланс при кальциевой мальабсорбции, снижая интенсивность костной резорбции, что способствует уменьшению частоты развития переломов. При курсовом применении уменьшает костные и мышечные боли, связанные с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, улучшает координацию движений.
Начало действия (гиперкальциемического) — через 6 ч, длительность — до 48 ч.
После приема внутрь полностью всасывается в тонком кишечнике. Сmax в плазме достигается через 8–18 ч. Т1/2 из крови — 3 ч. В крови связывается со специфическими альфа-глобулинами и транспортируется в печень, где превращается в активный метаболит — кальцитриол (1,25-дигидроксиколекальциферол). Мéньшая часть метаболизируется в костной ткани. Не метаболизируется в почках (в отличие от природного витамина D), что позволяет назначать при дефиците витамина D у пациентов с почечной недостаточностью (эффект не зависит от гидроксилирования в почках). Продукты биотрансформации выводятся почками и с желчью (примерно в одинаковом соотношении).
Индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе фенитоин и фенобарбитал) снижают, а ингибиторы — повышают концентрацию альфакальцидола в плазме (возможно изменение его эффективности).
При одновременном применении альфакальцидола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии.
Всасывание альфакальцидола уменьшается при его совместном применении с колестирамином, колестиполом, минеральным маслом, сукральфатом, антацидами. Для снижения вероятности взаимодействия альфакальцидол следует применять за 1 час до или через 4–6 часов после приема вышеуказанных препаратов.
Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и глюкокортикостероиды снижают эффект альфакальцидола.
Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.
Одновременное применение альфакальцидола с препаратами кальция, тиазидными диуретиками может вызвать гиперкальциемию за счет повышения абсорбции кальция в кишечнике, увеличения его реабсорбции в почках.
Сочетанная терапия магнийсодержащими антацидами и витамином D может вызвать повышение содержания магния в крови, а алюминийсодержащими антацидами — алюминия в крови, особенно при хронической почечной недостаточности.
Одновременное применение различных аналогов витамина D сопровождается аддитивным действием с развитием гиперкальциемии. Препарат не следует назначать одновременно с другими препаратами витамина D и его производными.
Препарат применяют внутрь независимо от приема пищи, однократно в сутки. Длительность терапии определяется врачом индивидуально в каждом конкретном случае и зависит от характера заболевания и эффективности терапии.
Дозируют каплями с помощью пробки‑капельницы. Одна капля содержит около 0,25 мкг альфакальцидола; в 1 мл препарата около 35 капель.
Дети
Масса тела менее 20 кг: препарат назначают из расчета 0,01–0,05 мкг/кг/сут.
Масса тела 20 кг и более: 1 мкг/сут (кроме случаев почечной остеодистрофии).
Остеодистрофия при хронической почечной недостаточности: у детей доза составляет 0,04–0,08 мкг/кг/сут. Дозу определяют в соответствии с динамикой биохимических показателей с целью предотвращения гиперкальциемии.
Взрослые
Начальная доза — 1 мкг в сутки. Поддерживающие дозы, как правило, назначаются в диапазоне от 0,25 до 1 мкг в сутки.
При рахите и остеомаляции: 1–3 мкг в сутки; при гипопаратиреозе: 1–4 мкг в сутки; при остеодистрофии при хронической почечной недостаточности: 0,5–2 мкг в сутки; при остеопорозе (в том числе постменопаузальном, сенильном, стероидном и др.): 0,5–1 мкг в сутки.
Начинать терапию рекомендуется с минимальных доз альфакальцидола. Определение концентрации кальция и фосфора в плазме крови в начале терапии должно проводиться 1 раз в неделю, когда доза препарата подобрана — каждые 2–4 недели. Доза альфакальцидола может быть увеличена на 0,25 мкг–0,5 мкг (1–2 капли) в сутки до стабилизации биохимических показателей. При подтверждении клинического эффекта и/или достижении нормальной концентрации кальция в плазме крови (рентгенологическое и лабораторное обследование), дозу альфакальцидола, как правило, снижают.
Ранние симптомы гипервитаминоза D (обусловленные гиперкальциемией)
Диарея, запор, тошнота, рвота, сухость во рту, анорексия, металлический привкус во рту, гиперкальциемия, гиперкальциурия, полиурия, полидипсия, поллакиурия/никтурия, головная боль, утомляемость, общая слабость, миалгия, боли в костях.
Поздние симптомы гипервитаминоза D
Головокружение, спутанность сознания, сонливость, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), нарушение ритма сердца, кожный зуд, повышение артериального давления, гиперемия конъюнктивы, нефролитиаз, снижение массы тела, светобоязнь, панкреатит, гастралгия, редко — психоз (изменение психики и настроения).
Симптомы хронической интоксикации витамином D
Кальциноз мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), артериальная гипертензия, почечная и сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до летального исхода (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей.
Лечение
В ранние сроки острой передозировки — промывание желудка, назначение минерального масла (вазелиновое), способствующего уменьшению всасывания и увеличению выведения с каловыми массами. В тяжелых случаях может потребоваться проведение поддерживающих лечебных мероприятий — гидратации с введением инфузионных солевых растворов (форсированного диуреза), в некоторых случаях — назначение глюкокортикостероидов, петлевых диуретиков, бисфосфонатов, кальцитонина и гемодиализа с применением растворов с низким содержанием кальция. Рекомендуется контролировать содержание электролитов в крови, функцию почек и состояние сердца по данным электрокардиограммы особенно у пациентов, получающих сердечные гликозиды.
- Гиперчувствительность к альфакальцидолу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;
- гиперкальциемия;
- гиперфосфатемия (за исключением гиперфосфатемии при гипопаратиреозе);
- гипермагниемия;
- гипервитаминоз D;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- туберкулез легких (активная форма).
С осторожностью
При нефроуролитиазе, атеросклерозе, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, туберкулезе, саркоидозе или других гранулематозах, органических поражениях сердца; у пациентов с печеночной недостаточностью; у пациентов, получающих тиазидные диуретики или сердечные гликозиды; у пациентов с повышенным риском развития гиперкальциемии, особенно при наличии почечнокаменной болезни, заболеваниях желудочно-кишечного тракта (в том числе язвенная болезнь желудка и 12‑перстной кишки), гипотиреозе; детский возраст.
Беременность
Применение альфакальцидола в период беременности противопоказано.
В исследованиях на животных при введении альфакальцидола в высоких дозах была выявлена репродуктивная токсичность.
Гиперкальциемия у матери в период беременности, связанная с длительной передозировкой витамина D, может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидных желез, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.
Период грудного вскармливания
Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Отпускают по рецепту.
Препарат может способствовать развитию гиперкальциемии, поэтому пациентов следует информировать о клинических симптомах этого состояния (см. раздел «Передозировка»). Во время терапии альфакальцидолом необходимо регулярно контролировать концентрацию кальция, фосфатов, кальциево-фосфатных соединений, активность щелочной фосфатазы и концентрацию паратиреоидного гормона в плазме крови.
Концентрацию кальция следует определять 1 раз в неделю или в 4 недели в зависимости от клинической ситуации. Более частое определение концентрации кальция в плазме крови требуется в начале лечения, особенно при состояниях без значительного поражения костей, например, гипопаратиреозе, и, если концентрация кальция в плазме уже повышена, а также на более поздних этапах лечения при наличии признаков восстановления структуры костной ткани. Риск развития гиперкальциемии определяется такими факторами, как: степень деминерализации кости, функциональная способность почек и доза альфакальцидола. Появление гиперкальциемии может быть обусловлено тем, что доза препарата не снижается своевременно и адекватно при наличии биохимических признаков восстановления структуры костной ткани (нормализация активности щелочной фосфатазы в крови). Следует не допускать длительной гиперкальциемии, особенно при хронической почечной недостаточности, проводить регулярный контроль концентрации в плазме крови кальция, паратиреоидного гормона, активности щелочной фосфатазы, содержания кальция в моче, рентгенологические и биохимические данные.
При развитии гиперкальциемии или стойком повышении содержания кальциево-фосфатных соединений, выходящего за пределы клинической нормы, прием препарата следует прекратить до достижения нормальных значений концентрации кальция в плазме крови (приблизительно около 1 недели), затем терапию продолжают в дозе, составляющей половину от предыдущей дозы препарата.
Эффективность альфакальцидола в целом сохраняется у пациентов со сниженной функцией печени. При печеночной недостаточности тяжелой степени концентрация активного метаболита 1,25‑дигидроколекальциферола может уменьшаться за счет ослабления процесса гидроксилирования или ввиду снижения кишечно-печеночной рециркуляции. В этом случае может потребоваться назначение препарата в более высоких дозах.
Пациенты с выраженным поражением костей (в отличие от пациентов с почечной недостаточностью) могут переносить более высокие дозы препарата без признаков гиперкальциемии. Отсутствие быстрого повышения концентрации кальция в плазме крови у пациентов с остеомаляцией не обязательно означает, что должна быть повышена доза препарата, так как кальций может проникать в деминерализованную кость за счет его возросшей абсорбции в кишечнике.
Необходимо избегать чрезмерного подавления секреции паратиреоидного гормона. Для пациентов, находящихся на диализе, уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови должен соответствовать действующим руководствам по лечению.
Для предотвращения развития гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза альфакальцидол можно применять вместе с фосфатсвязывающими средствами.
Требуется наблюдение пациентов, принимающих сердечные гликозиды, так как гиперкальциемия может привести к развитию аритмии у таких пациентов.
Требуется наблюдение пациентов, принимающих тиазидные диуретики, так как у таких пациентов может увеличиваться риск развития гиперкальциемии.
При применении препарата у пожилых людей корректировки дозы не требуется.
При остеопорозе применение альфакальцидола можно сочетать с эстрогенами и антирезорбтивными препаратами.
Применение альфакальцидола не рекомендуется у женщин репродуктивного возраста без использования методов контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Прием альфакальцидола не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции на фоне терапии альфакальцидолом: кожные реакции (кожный зуд, кожная сыпь), гиперкальциемия, гиперфосфатемия, дискомфорт/боли со стороны желудочно-кишечного тракта. В пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи почечной недостаточности.
Возможные нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000 (включая отдельные сообщения); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: гиперкальциемия.
Нечасто: метастатические кальцификации, гиперфосфатемия, высокое содержание кальциево-фосфатных соединений, анорексия.
Частота неизвестна: гипермагниемия, сниженный аппетит, снижение массы тела, дегидратация, прекращение роста, альбуминурия, гиперхолестеринемия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови.
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности с такими симптомами, как: лихорадка, озноб, крапивница и отек языка, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: головная боль, дизестезия, дисгевзия.
Нарушения психики
Частота неизвестна: спутанность сознания.
Нарушения со стороны сердца
Редко: тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов
Редко: повышение артериального давления.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто: тошнота, рвота, боль в животе, запор, диарея, диспепсия.
Очень редко: острый панкреатит.
Частота неизвестна: изъязвление языка, изъязвление десен, полидипсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожный зуд.
Очень редко: многоформная эритема, псориаз.
Частота неизвестна: сыпь (эритематозная, макулопапулезная, пустулезная), эксфолиативный дерматит.
Нарушения со стороны органа зрения
Очень редко: кальциноз конъюнктивы и склеры.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частота неизвестна: ринит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: гиперкальциурия, повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови.
Частота неизвестна: почечная недостаточность, нефрокальциноз, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Частота неизвестна: снижение либидо.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: кальциноз, астения и повышенная утомляемость.
Частота неизвестна: гипертермия.
Раствор для приема внутрь в масле прозрачный, от светло-желтого до желтого цвета.
1 мл
альфакальцидол 9 мкг
Вспомогательные вещества: ионол (бутилгидрокситолуол) пищевой, масло подсолнечное рафинированное дезодорированное или масло соевое рафинированное дезодорированное.
5 мл - флакон-капельницы темного стекла.
5 мл - флаконы темного стекла.
10 мл - флакон-капельницы темного стекла.
10 мл - флаконы темного стекла.
